最新进展 | JACC：急性心肌梗死后心肌成纤维细胞激活：正电子发射断层扫描与磁共振研究

目前临床检测心肌纤维化的金标准方法是心脏磁共振延迟钆增强和T1 mapping。然而，该方法主要通过细胞外空间扩展的测量作为纤维化的替代标志物，但无法区分纤维化过程是正在进行且可逆的，还是已经发生并且不可逆的。成纤维细胞活化蛋白(FAP)是一种几乎仅在激活的成纤维细胞表面表达的膜结合丝氨酸蛋白酶。FAP的表达在健康成人组织中通常不出现，但在心肌梗死以及一系列其他心肌疾病后会显现。为了促进成纤维细胞活化和纤维化活动的正电子发射断层扫描(PET)成像， FAP抑制剂(FAPIs)已被开发和改进。虽然近期研究已证实镓-68标记的FAP抑制剂(⁶⁸Ga-FAPI)能够在梗死的心肌区域被摄取，但这些研究主要局限于动物研究、回顾性分析、描述性分析和缺乏适当对照组的小型概念验证研究。因此，人类急性心肌梗死后数周和数月内成纤维细胞活化的时程尚不清楚。本研究首次使用混合[⁶⁸Ga]FAPI-46PET和CMR成像技术，调查了急性心肌梗死后成纤维细胞激活的时间进程，并评估其与后续心脏重塑的关联。

临床研究设计与研究人群

这项前瞻性病例对照纵向队列研究招募了2021年4月至2023年3月期间，来自苏格兰爱丁堡爱丁堡心脏中心，年龄>50岁，近期（<7天）ST段抬高型心肌梗死患者。慢性心肌梗死的患者从门诊诊所招募，其有至少2年前因治疗ST段抬高型心肌梗死而住院的病例记录。通过向爱丁堡大学员工发送电子邮件邀请招募健康对照组的参与者。排除了估计肾小球滤过率小于30mL/min/1.73m²或有磁共振成像禁忌症的潜在参与者。

急性心肌梗死患者要么在1、2、4和12周接受了连续的[⁶⁸Ga]FAPI-46PET和CMR检查，要么在4周内完成单次检查，所有患者在12个月时再回来接受钆对比剂增强的重复CMR检查。慢性心肌梗死患者和没有心肌梗死、心肌病或心肌疾病史的年龄和性别相匹配的健康对照者，均参与了单次[⁶⁸Ga]FAPI-46 PET和CMR研究。

正电子发射断层扫描和磁共振成像

所有参与者在注射100至200MBq的[⁶⁸Ga]FAPI-46后30至80分钟，接受了时长为50分钟且以心脏为中心的混合PET和MRI系统的成像检查。经过衰减校正后，该方案还包括给予1mg/kg钆布醇后获得的晚期钆增强图像。那些进行连续磁共振扫描以限制对比剂暴露的患者在第2周和第4周未进行对比剂成像。

图像分析

磁共振成像分析采用Circle cardiovascular imaging软件，独立于PET分析进行。通过手动调整短轴电影序列上的自动轮廓来测量左心室和右心室的体积和射血分数。左心室梗死区域通过晚期钆增强图像的半高宽量化，从而得到心肌梗死体积。左心室梗死负荷量化为心肌梗死体积除以左心室心肌体积，再乘以100，以百分数表示。使用QPET和FusionQuant两个软件平台，分别使用全局和区域两种方法进行PET图像分析，以评估增加的心肌[⁶⁸Ga]FAPI-46摄取的强度、体积和负荷。

研究人群

招募了40名急性ST段抬高型心肌梗死患者（年龄61±7岁；女性占15%），23名慢性心肌梗死患者（首次心肌梗死后6.1±5.4年；年龄69±10岁；女性占22%）以及21名对照志愿者（年龄59±6岁；女性占33%）。3名慢性心肌梗死患者和1名对照志愿者由于幽闭恐惧症退出研究，另外1名对照志愿者因磁共振扫描发现基底间隔非梗死性心肌纤维化区域被排除。35名急性心肌梗死患者在12个月后返回接受随访影像学检查。

对80名参与者进行了137次扫描，其中40名急性心肌梗死患者进行了97次，慢性心肌梗死患者和对照志愿者分别进行了20次。急性心肌梗死的40名患者中有20人接受了连续成像研究，所有患者在第1周和第2周都接受了扫描，其中第4周扫描18例，第12周扫描19例。对[⁶⁸Ga]FAPI-46的耐受性良好，无任何不良反应报告。

定性评估

定性视觉评估显示，在所有急性心肌梗死患者中，梗死相关心肌对[⁶⁸Ga]FAPI-46有局灶性摄取。除了2名参与者在第12周未见明显[⁶⁸Ga]FAPI-46摄取外，其他所有时间点都观察到了这一现象。在20名慢性心肌梗死患者中，14人显示心肌[⁶⁸Ga]FAPI-46摄取区域轻度增加；1名对照志愿者也有类似现象，但因显示出明显的局灶性心肌晚期钆增强被排除。

定量评估

在心肌梗死后的第1周和第2周，左心室心肌[⁶⁸Ga]FAPI-46摄取的负荷和强度最高，随后在第4周和第12周呈阶梯式下降(P<0.001)。在第1周，心肌摄取[⁶⁸Ga]FAPI-46的负荷比通过晚期钆增强识别的梗死负荷高出183%(P<0.001)。区域分析表明，急性梗死区和周围梗死区均可观察到[⁶⁸Ga]FAPI-46摄取。心肌梗死的（前壁、下壁、侧壁）区域之间，成纤维细胞激活的强度或负荷没有显著差异，而瘢痕负荷在前壁和侧壁梗死较下壁高(前壁23.7%±11.9% ,侧壁25.3%±10.1%，下壁8.6%±6.4%；(P<0.001)。到了第12周，心肌[⁶⁸Ga]FAPI-46摄取负荷与晚期钆增强的负荷相当(P=0.14)。在周围梗死区心肌[⁶⁸Ga]FAPI-46的强度在各时间点低于梗死区。[⁶⁸Ga]FAPI-46摄取从心肌径向溢出至左心室血池的平均距离为6.1±3.6mm，仅为超出晚期钆增强区域并延伸至左心室心肌梗死周围区的平均周向距离(15.4±5.4mm)的三分之一(P<0.001)。

急性心肌梗死患者中，93%接受了经皮冠状动脉介入治疗。症状发作至球囊扩张时间最长的8名参与者的[⁶⁸Ga]FAPI-46的强度和负荷与其他29名参与者相比无显著差异。

节段纵向应变与[⁶⁸Ga]FAPI-46强度之间呈正相关(r=0.312;P<0.001)。T1和T2值在梗死区和周围梗死区均高于远端心肌。在前12周内，梗死区和周围梗死区的T1和T2下降。急性梗死后12周的患者心肌T1和T2值与慢性心肌梗死患者相似。远离梗死部位的心肌[⁶⁸Ga]FAPI-46摄取强度远低于梗死区和梗死周围区。然而，在3例（TBRmax分别为1.3±0.2和1.0±0.1。P<0.001）患者中观察到远端心肌[⁶⁸Ga] FAPI-46强度显著增加。 所有患者远端心肌成纤维细胞活化的强度与较低的左心室射血分数和较高的左心室舒张末期容积相关。

在40例急性心肌梗死患者中，15例(38%)患者右心室心肌[⁶⁸Ga]FAPI-46摄取增加，是正常右心室心肌摄取的2倍以上，但低于邻近左心室梗死区。

在12周的时间点上，慢性心肌梗死患者与急性心肌梗死患者的瘢痕负荷和左心室收缩功能相似。与对照志愿者相比，慢性梗死患者的[⁶⁸Ga]FAPI-46摄取值更高，但在1周时低于急性心肌梗死患者。心肌的[⁶⁸Ga]FAPI-46摄取局限于梗死区，其摄取负荷比晚期钆增强确定的慢性梗死负荷小10倍以上(P<0.001)。

1年随访

35名急性心肌梗死患者接受了为期12个月的随访心脏磁共振成像，排除2次扫描。在这些患者中，左心室梗死负荷减少，左心室舒张末期容积指数改善，左心室射血分数有明显改善趋势。

急性心肌梗死的基线心肌[⁶⁸Ga]FAPI-46摄取负荷与12月时左心室射血分数降低、左心室舒张末期容积指数增加以及瘢痕负荷增加相关。基线时周围梗死区的摄取负荷也与随后左心室射血分数降低和12个月时的瘢痕负荷增加相关。

组织学和免疫组化

在正常健康心肌组织中未观察到FAP表达。相反，在急性和慢性心肌梗死中均观察到FAP表达增加，急性梗死患者的染色更为强烈。与体内数据一致，在这些患者的大面积心肌梗死患者的周围梗死区和远端心肌中均观察到了FAP。

在急性心肌梗死早期，成纤维细胞活化达到高峰，并在梗死区域之外延伸至周围梗死区，在某些情况下延伸到右心室以及远端心肌。即使在3个月后，成纤维细胞的活性水平仍然很高，在急性事件发生几年后观察到慢性成纤维细胞活动。在急性期，成纤维细胞激活的负荷几乎是瘢痕大小的两倍，并且与梗死面积、心脏重塑以及1年时的左心室收缩功能相关。这些数据表明，活化的成纤维细胞在心肌梗死后愈合过程中扮演着关键的持续性角色。[⁶⁸Ga]FAPI-46PET能够追踪这些关键细胞的活性，因此可能在评估现有和新的抗纤维化治疗的效果方面发挥作用。

参考文献