最新进展 | JACC：APOLLO-B 试验中门诊转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病患者心力衰竭恶化情况研究

转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)是一种渐进性且致命的疾病，特征是转甲状腺素蛋白(TTR)错误折叠并以淀粉样纤维形式沉积于心肌间质，导致心脏结构和功能的破坏。ATTR-CM常伴随心力衰竭(HF)，并且通常在疾病晚期被诊断，导致患者的预后差。然而，近年来诊断技术的进步使得 ATTR-CM患者能够在疾病早期得到诊断。同时，心力衰竭(HF)管理的改进以及tafamidis在ATTR-CM治疗中的批准，显著降低了患者的住院率和死亡率。

尽管如此，心力衰竭的恶化仍然是影响ATTR-CM患者预后的重要因素之一。在这种背景下，临床医生需要寻找识别心力衰竭恶化的新标志物，这些标志物可以与传统临床终点结合，作为扩展的复合终点，以捕捉更多临床事件。此外，随着能够进一步改善生存率的新型疗法的出现，早期识别这些预后标志物可以帮助识别高风险患者，并有助于个体化治疗方案的制定。

尽管心力衰竭住院率或紧急心力衰竭就诊次数常被用作临床试验的评估终点，然而，这些事件通常发生在疾病的较晚阶段，且大部分患者可能已经出现了明显的临床症状。但心力衰竭恶化也可能在门诊环境中表现为利尿剂治疗的启动或强化，这已被证明具有预后重要意义，并能有效在心力衰竭临床试验中区分不同疗法的效果。在ATTR-CM患者中，门诊启动或加量利尿剂是一个频繁现象，往往伴随心力衰竭恶化的早期表现，这些事件更易通过治疗进行调控，将这些门诊恶化事件纳入复合终点，可以更完整地捕捉心力衰竭事件，帮助在疾病早期阶段进行干预，减少住院和死亡的发生。

APOLLO-B是一项全球性、随机、安慰剂对照、双盲、多中心研究，评估Patisiran在携带遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(hATTR-CM)和野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(wtATTR-CM)患者中的疗效和安全性。18至85岁的ATTR-CM和心力衰竭患者按1:1的比例随机分配至Patisiran或安慰剂组，每3周接受一次静脉注射，持续12个月。12个月双盲期结束后，符合条件的患者有资格进入开放标签延伸(OLE)期，并每3周接受一次Patisiran 静脉注射，最长可达3年。所有患者均接受标准预用药，以减少与Patisiran相关的输液反应的可能性，并被建议服用推荐的每日维生素 A 摄入量。

事后分析用于检查门诊心力衰竭恶化事件与以下终点的关联：全因死亡率和心血管事件（心血管住院和紧急心力衰竭就诊）的复合终点、全因死亡率和心血管事件。进一步分析了门诊心力衰竭恶化事件与以下临床和生物标志物变化之间的关系：12个月的6分钟步行试验(6MWT)距离、堪萨斯城心肌病问卷总体评分(KCCQ-OS)、N末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)、纽约心脏协会(NYHA)功能分级和转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)疾病阶段的变化之间的关联。为了进一步验证这些结果，还评估了心血管事件与全因死亡率之间的关系。所有死亡和住院事件，包括紧急心力衰竭就诊，从首次给药后第1天开始并持续记录，贯穿双盲期和OLE期。

患者

在APOLLO-B研究中，360名患者被随机分配接受Patisiran(n=181)或安慰剂(n=179)治疗，研究的初始12个月为双盲期（有1名随机分配至安慰剂组的患者未接受安慰剂治疗，且被排除在疗效和安全性分析之外）。其中，完成12个月双盲期的334名患者（93%；Patisiran组：n=168；安慰剂组：n=166）进入开放标签扩展(OLE)期，并接受了Patisiran治疗。

门诊心力衰竭恶化的临床结果

在12个月的双盲期和OLE期，共144名(40.1%)患者未发生事件，157名(43.7%)患者发生了≥1次门诊心力衰竭恶化事件，13名(3.6%)患者需要≥1次紧急心力衰竭就诊，118名(32.9%)患者经历了≥1次心血管住院，47名(13.1%)患者死亡。

在双盲期和OLE期，门诊心力衰竭恶化与全因死亡或心血管事件复合终点的风险增加相关(HR:2.21; 95% CI:1.58-3.08)，与全因死亡的风险增加相关(HR:2.18; 95% CI:1.28-3.69)，以及与心血管事件的风险增加相关(HR:2.18; 95% CI:1.53-3.09)。接受或未接受背景tafamidis的患者在全因死亡或心血管事件复合终点以及全因死亡的风险上无显著差异。

门诊心力衰竭恶化与功能能力(6MWT)和健康状态及生活质量（KCCQ-OS评分）的恶化相关，并且在12个月的双盲期内，NT-proBNP水平升高，NAC阶段和NYHA功能分类恶化更加显著。与未发生门诊心力衰竭恶化的患者(n=271)相比，发生门诊心力衰竭恶化的患者(n=88)在6MWT距离、KCCQ-OS评分以及NT-proBNP水平上有显著较大幅度的变化。门诊心力衰竭恶化还与NAC阶段(P=0.006)和NYHA功能分类(P=0.007)的显著恶化相关。

Patisiran对门诊心力衰竭恶化的影响

在12个月的双盲期，181名接受Patisiran治疗的患者中有38名(21.0%)发生了门诊心力衰竭恶化事件，而178名接受安慰剂治疗的患者中有50名(28.1%)发生了此类事件。在OLE期，最初随机分配到Patisiran组的168名患者中有30名(17.9%)发生了门诊心力衰竭恶化事件，而最初随机分配到安慰剂组的166名患者中有39名(23.5%)发生了此类事件。通过首次事件分析，最初随机分配到Patisiran治疗组与安慰剂相比，在双盲期和OLE期均显著降低门诊心力衰竭恶化事件的风险(HR:0.697; 95% CI:0.508-0.956)。同样，在复发性事件分析中，Patisiran门诊心力衰竭恶化的风险较低(HR:0.711; 95% CI:0.530-0.954)。与安慰剂相比，在全因死亡或心血管事件复合终点上的HR为0.820(95% CI:0.569-1.182)。将门诊心力衰竭恶化事件纳入全因死亡或心血管事件的复合终点后，发生事件的患者总数从141增加至215。使用扩展复合终点进行的复发性事件分析显示，Patisiran与安慰剂的HR为0.780(95% CI:0.597-1.018)，这进一步支持了门诊心力衰竭恶化作为有效终点的潜力。

门诊心力衰竭恶化是ATTR-CM患者心力衰竭进展的常见表现，与显著的不良预后密切相关。Patisiran治疗可显著减少门诊心力衰竭恶化事件的发生，且最早在治疗后6个月内即可见效。将门诊心力衰竭恶化纳入复合终点可更全面地评估临床事件，为未来ATTR-CM临床试验提供了新的终点指标，从而有助于更早识别高风险患者并优化治疗策略。

参考文献