关键点
●本研究分析了2015年至2020年间美国20个医疗系统的电子健康记录数据。
●研究参与者中,有35,004名为 SGLT2i使用者,47.268名为GLP-1RA使用者，随访中位数为1.2年。
●SGLT2i与GLP-1RA的主要肾脏结果没有显著差异，风险比为0.91。
●SGLT2i开始使用者显示出40%eGFR下降风险显著较低，风险比为0.77。
●在心血管结果方面，两组的死亡率及卒中、心肌梗死或心衰住院风险无显著差异。
●SGLT2i使用者出现生殖道真菌感染的风险更高，但其他安全性结果无显著差异。
研究背景
2型糖尿病患者常面临心血管疾病和肾脏疾病这两大主要并发症的威胁，这些并发症严重影响患者的生存期。治疗中，SGLT2i和GLP-1RA被推荐作为二甲双胍之后的一线和二线抗高血糖药物，特别是对那些已经确诊有肾脏或心血管疾病的患者。尽管这些治疗方法在效果上存在重叠，但它们对心肾的影响各有侧重：GLP-1RA更倾向于降低主要不良心血管事件的风险，而SGLT2i则在减少心力衰竭住院风险方面表现突出。此外，这两种治疗方法都改善了肾脏的结局，但GLP-1RA是否能够改善除白蛋白尿外的其他肾脏结局，目前尚不明确。
在现实世界的患者群体中，直接比较这些治疗方法的效果可能有助于揭示它们在心肾效应方面的差异，并指导更个性化的治疗决策。目前虽然没有直接比较SGLT2i和GLP-1RA的临床试验，但通过间接比较，例如网络荟萃分析，可以为特定结局提供参考依据。同时，基于声明数据的研究也在评估这两种治疗的有效性，但这些研究可能受限于特定人群、小样本量或数据的时效性。
评估SGLT2i和GLP-1RA相对有效性的队列应当规模大且具有代表性，并能够利用现实世界数据来评估肾脏和心血管的结局。我们通过分析国家以患者为中心的临床研究网络(PCORnet)的电子健康记录数据，比较了SGLT2i和GLP-1RA作为初始治疗在患有或不患CKD的2型糖尿病患者中的肾脏和心血管结局，以辨别这两种治疗的特点。
研究方法
使用倾向评分重叠加权，我们分析了2015年至 2020年间为PCORnet做出贡献的20个美国卫生系统的电子健康记录数据。主要肾脏结局是持续的40%的肾小球滤过率(eGFR)下降、发生终末期肾病或2年内或直至审查前的全因死亡率的综合结果。此外，我们还检查了心血管和安全性结局。
研究结果
基线特征
研究队列总计82,272名患者，其中35,004人(42.5%)为SGLT2i初始使用者，47,268人(57.5%)为GLP-1RA初始使用者。倾向评分加权前后的基线特征包括：患者的中位年龄为59岁（Q1-Q3：50-67岁），非白人种族占队列的28.6%。超过一半的队列为女性(53.3%)。中位糖化血红蛋白A1c为8.2%(Q1-Q3：7.2%-9.4%)。队列中19.6%的患者患有CKD，中位eGFR为81.4 mL/min/1.73 m²(Q1-Q3：64.4-96.3 mL/min/1.73 m²)。在基线测量UACR的42%患者中，中位UACR为16.3 mg/g(Q1-Q3：8.0-48.6 mg/g)。两组治疗之间的处方信息相似。对于78.7%在索引处方中注明补充药物数量的患者中，24.8%的SGLT2i初始使用者和18.7%的GLP-1RA初始使用者获得了无补充药物的处方，而22.3%的SGLT2i初始使用者和27.4%的GLP-1RA初始使用者获得了4次或更多补充药物的索引处方。首次和最后一次处方之间的平均间隔天数为SGLT2i初始使用者243.6 ± 257.9天，GLP-1RA初始使用者为296.1 ± 265.0天。
肾脏结局
中位随访时间为1.2年。在首次事件或审查的中位随访时间为445天内，主要的复合肾脏结局（eGFR下降40%、ESKD发生或死亡）发生在3,074名患者中。两组治疗的主要复合结局风险没有差异(HR：0.91；95% CI：0.81-1.02)。在复合主要结局的各个组成部分中，SGLT2i的使用与eGFR下降40%的风险降低有关(HR：0.77；95% CI：0.65-0.91)，但ESKD发生(HR：0.82；95% CI：0.61-1.11)和全因死亡的风险在两组治疗之间没有差异(HR：1.08；95% CI：0.92-1.27)。当我们将阈值增加到57%时，eGFR下降风险的显著差异仍然存在(HR：0.83；95% CI：0.71-0.97)。与GLP-1RA初始使用者相比，SGLT2i初始使用者的eGFR下降速率为-2.35 mL/min/1.73 m²/年（95% CI：-2.50至-2.20 mL/min/1.73 m²/年），而GLP-1RA初始使用者为-2.87 mL/min/1.73 m²/年（95% CI：-3.00至-2.74 mL/min/1.73 m²/年），反映出显著差异（治疗*时间P<0.0001）。SGLT2i的使用在CKD和非CKD亚组中也与显著更好的eGFR下降速率相关。
心血管结局
在加权队列中，心血管复合结局（心肌梗死、中风和全因死亡）的风险在治疗组间没有差异(HR：1.03；95% CI：0.93-1.14)。将冠状动脉血运重建加入心血管复合结局后，与原始复合定义相比，风险差异相似(HR：1.01；95% CI：0.95-1.07)。急性心力衰竭住院的风险在两组之间也是相似的，无论单独考虑(HR：0.95；95% CI：0.80-1.13)还是与全因死亡合并考虑(HR：1.03；95% CI：0.91-1.17)，心血管结局在CKD亚组中也没有显著差异。
安全性结局
糖尿病酮症酸中毒(HR：1.02；95% CI：0.73-1.43)、严重低血糖(HR：0.90；95% CI：0.75-1.09)、泌尿道癌症(HR：0.80；95% CI：0.59-1.07)和严重泌尿道感染(HR：0.71；95% CI：0.36-1.40)的风险在治疗组之间没有差异。生殖器真菌感染在SGLT2i初始使用者中更为常见(HR：1.71；95% CI：1.61-1.82)。需要透析的急性肾损伤(HR：1.09；95% CI：0.64-1.86)在SGLT2i和GLP-1RA初始使用者之间也是相似的。高钾血症在治疗组间也没有差异(HR：1.02；95% CI：0.97-1.08)。
研究结论
在本研究中，SGLT2i初始使用者在复合肾脏结局、全因死亡率或心血管结局方面的风险没有显著差异。然而，与GLP-1RA初始使用者相比，SGLT2i初始使用者的eGFR下降40%的风险较低，且eGFR下降速率表现更优。此外，SGLT2i和GLP-1RA初始使用者之间的安全性结局风险差异（SGLT2i的生殖器真菌感染发生率较高）与SGLT2i已知的安全性特征一致。
参考文献
Edmonston, D., Mulder, H., Lydon, E, T. et al. (2024). Kidney and Cardiovascular Effectiveness of SGLT2 Inhibitors vs GLP-1 Receptor Agonists in Type 2 Diabetes. Journal of the American College of Cardiology, 84(8), 696–708.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.06.016
