伦敦时间2024年9月1日11点，在ESC2024大会的HOT LINE7专场上，来自美国哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院的Scott D. Solomon教授公布了非奈利酮用于心力衰竭治疗的全球Ⅲ期临床试验——FINEARTS-HF研究的最新结果。这一研究在心力衰竭药物治疗领域具有里程碑式的地位。
研究背景
近些年来随着研究进展，尽管射血分数轻度降低的心力衰竭(HFmrEF)和射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者已经具有包括钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂在内的几种治疗选择，这部分患者的治疗手段仍然有限。既往研究已经证实，醛固酮受体拮抗剂或盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)（螺内酯、依普利酮）可以降低射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)的发病率和死亡率，而其对HFmrEF和HFpEF患者的效用尚未确定。尽管在TOPCAT试验中，螺内酯没有降低主要终点，事后分析显示，美洲以外的大量入组患者可能没有心力衰竭，也可能没有接受试验性治疗。当前ESC指南中MRAs未被推荐用于HFpEF患者。非奈利酮为非甾体类MRA，相较于甾体类MRAs，非奈利酮的受体选择性更强，半衰期更短，在心脏和肾脏之间的分布更均衡。
研究方法
该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入全球37个国家/地区、635个研究中心的7463例患者。主要入选标准包括：LVEF≥40%的症状性心力衰竭（NYHA II-IV级）；住院期间/近期住院/门诊患者；利钠肽水平升高；具有结构性心脏病（左房扩大或左室肥厚）；随机前经利尿剂治疗。最终6001例患者1:1被随机分配接受非奈利酮或安慰剂治疗并纳入疗效分析。主要研究终点为心血管死亡和总体心衰事件（包括首次或复发性计划外心力衰竭住院或因心力衰竭急诊就诊) 的复合终点。预设敏感性分析包括心血管死亡或首次心衰事件的复合终点。次要终点为总体心衰事件、堪萨斯城心肌病患者生活质量量表总体症状评分变化(KCCQ-TSS)（6、9 和12个月）、纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级改善（第12月）、复合肾脏终点和全因死亡率。
研究结果
两组患者基线特征基本平衡：左心室射血分数为53±8%；KCCQ-TSS为68±24（试验组）、67±24（对照组）；NYHA功能分级II、III、IV级的患者比例分别为69%、30%、1%；eGFR <60mL/min/1.73m²的患者占48%；合并2型糖尿病者占41%；合并房颤者占38%；1219例患者(20%)在心力衰竭事件期间或7天内入组，2754例(46%)是稳定3个月以上的心衰患者。
主要终点方面：FINEARTS-HF研究结果显示，在32个月的中位随访期间，非奈利酮组的3003例患者中有624例发生了1083起主要终点事件，而在安慰剂组的2998例患者中有719例发生了1283起主要终点事件。非奈利酮组和安慰剂组主要终点事件发生率分别为14.3/100患者-年和17.6/100患者-年。与安慰剂相比，非奈利酮可使患者主要终点事件发生风险显著降低16%(RR: 0.84; 95%CI: 0.74-0.95; P=0.007)。若将首次心衰事件和心血管死亡作为复合终点进行计算，非奈利酮组的风险低于安慰剂组(HR: 0.84; 95%CI: 0.76-0.94; P=0.002)。主要结果在所有预先指定的亚组均一致，包括年龄、左心室射血分数（<60%或≥60%）和在基线使用SGLT2i情况（是/否）等亚组。
次要终点方面：非奈利酮显著降低总体心衰事件发生风险达18%(RR: 0.82; 95%CI: 0.70-0.94; P=0.006)。非奈利酮组共有242例患者(8.1%)和安慰剂组有260例患者(8.7%)死于心血管原因(HR: 0.93; 95%CI: 0.78-1.11)。非奈利酮组有491例患者(16.4%)和安慰剂组有522例患者(17.4%)死于任何原因(HR: 0.93; 95%CI: 0.83-1.06)，心血管死亡和全因死亡的降幅均没有达到统计学意义。
堪萨斯城心肌病患者生活质量量表总体症状评分(KCCQ-TSS)与基线相比的最小二乘平均值(±SE)变化（估计为第6、9和12个月的常见治疗效果）：非奈利酮组为8.0±0.3分，安慰剂组为6.4±0.3分（组间差异：+1.6; 95%CI: 0.8-2.3; P＜0.001），提示非奈利酮可显著改善HFmrEF/HFpEF患者的生活质量。在第12个月时，非奈利酮组557例患者(18.6%)和安慰剂组553例患者(18.4%)的NYHA功能分级有所改善(OR: 1.01; 95%CI: 0.88-1.15)。
安全性终点方面：非奈利酮组和安慰剂组的严重不良事件发生率相似(38.7%vs.40.5%)。非奈利酮增加了高钾血症风险(14.3%vs.6.9%)，但降低了低钾血症风险(4.4%vs.9.7%)。
研究结论
HFmrEF和HFpEF患者中，非奈利酮降低心血管死亡和总体心衰事件的主要复合终点，减少总体心衰事件，改善整体健康状态。各项研究结论在预设的亚组分析中是一致的，包括不同LVEF水平和是否应用SGLT2抑制剂。在应用非奈利酮患者中，高钾血症更为常见，但低钾血症风险较低。FINEARTS-HF研究结果为非奈利酮在HFmrEF和HFpEF患者中的应用提供了证据支持。
参考文献
Solomon SD, et al. N Engl J Med. Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. 即将发表
