最新进展 | JACC Heart Fail：15年随访期间心力衰竭患者肾功能的变化轨迹

近一半的心力衰竭(HF)患者存在肾功能受损，随着HF和慢性肾脏病(CKD)患者存活率的提高，预计这两种疾病的发病率将继续上升。HF可以通过多种途径影响肾功能，包括肾血流量减少、静脉充血、肾血流动力学受损以及肾素-血管紧张醛固酮系统(RAAS)激活。HF和CKD共存是由于存在一些共同致病因素，包括高血压和糖尿病，这些因素可能会对影响肾功能。反过来，CKD通过引起容量超负荷、贫血、尿毒症以及RAAS和交感神经系统的持续激活，导致进行性左心室重塑、纤维化和心功能不全。鉴于心脏和肾脏之间的复杂关系，强烈建议定期监测HF患者的肾功能。HF患者易发生肾功能恶化，肾功能以估计肾小球滤过率(eGFR)来评估。然而此问题的数据主要来源于仅2~3年的随访期。因此，人们对HF门诊患者肾功能的纵向轨迹缺乏全面的了解，而这对于优化指南指导的药物治疗至关重要。对eGFR动态变化的不当理解可能导致临床实践中过早停止减充血或神经激素拮抗剂治疗。需要更好地描绘HF患者肾功能的长期轨迹，以确保做出适当的治疗决策并避免潜在的治疗中断。本研究的目的在15年的随访期间，在一个HF门诊患者真实世界队列中研究eGFR的动态变化及其预后意义。该研究旨在调查HF失代偿之外肾功能的长期变化轨迹，评估其与临床变量和HF表型的相关性，并评估其与全因死亡和心血管死亡的关联。

本研究对2001年8月~2021年12月期间转诊至大学附属医院结构化多学科HF诊所的所有连续门诊HF患者进行了检查。入组时，根据最新的欧洲心脏病学会指南诊断HF。前瞻性地收集用于后续分析的血样（包括肾功能）收集。1个月后进行随访，然后每3个月进行一次。本研究的重点是从门诊就诊时获得的血清肌酐值，包括基线时和定期随访。紧急就诊的肌酐测量值、异常值（肌酐>10 mg/dL和<10 mg/dL）以及开始透析治疗或接受肾移植后进行的测量均被排除在分析之外。为预设亚组绘制了局部加权误差平方和曲线。进行多变量纵向Cox回归分析以评估与全因死亡和心血管死亡的关联。

2001年8月至2021年12月期间，共有3117例连续患者接受首次访视。其中，2672例患者(86%)符合未接受肾移植、未接受透析且多次（至少2次）定期测量肌酐。平均年龄为66.8±12.6岁，69.8%为男性，72.4%患有射血分数降低的HF(HFrEF)，最常见的病因是缺血性心脏病(45.1%)。基线eGFR为67.4±25.9 mL/min/1.73 m²，41.4%的患者eGFR或<60 mL/min/1.73 m²；18.2%，45.0~59.9 mL/min/1.73 m²；15.8%，30.0~44.9 mL/min/1.73 m²；7.5%，<30 mL/min/1.73 m²。

在40970次肌酐测量中，有28634次是在定期访视中进行的，并被纳入研究（占总数的71%），每位患者平均次数为10.7±8.5。最后一次肌酐测量时间为2022年12月30日。随访时间从0.1年~15.0年（平均值：5.8±4.3年；中位数：4.6年；IQR：2.2~8.5年）。在15年随访期间，eGFR呈逐渐下降趋势，每年的斜率为-1.70mL/min/1.73 m²（95% CI：-1.75 ~ -1.66 mL/min/1.73 m²/每年）。eGFR的下降受到多种因素的影响。

根据年龄将患者分为四分位数(Q)时，观察到基线eGFR随着年龄增长而显著下降（所有比较的P<0.001）。此外，eGFR下降趋势随年龄增长而增加（趋势P<0.001）：Q1(-1.61；95% CI：-1.69 ~ -1.54)、Q2(-1.73；95% CI：-1.81 ~ -1.64)、Q3(-1.78；95% CI：-1.88 ~ -1.68)和Q4(-1.94；95% CI：-2.11 ~ -1.77)。然而，eGFR下降的差异仅在Q1与Q3和Q1与Q4之间具有统计学意义。

女性基线eGFR低于男性(62.8±26.2 mL/min/1.73 m² vs 69.4±25.6 mL/min/1.73 m²；P<0.001)。尽管在随访期间，女性eGFR下降幅度(-1.76；95% CI：-1.85 ~ -1.67)略高于男性(-1.68；95% CI：-1.73 ~ -1.63)，但这一差异并不具有统计学意义(P=0.141)。

与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的eGFR明显较低（61.0±25.1 mL/min/1.73 m² vs 72.0±25.6 mL/min/1.73 m²；P<0.001）。此外，与非糖尿病患者（斜率：-1.56；95% CI：-1.61 ~ -1.50）相比，糖尿病患者在随访期间的eGFR下降幅度明显更大（斜率：-2.04；95% CI：-2.12 ~ -1.95）(P<0.001)。此外，研究还发现，缺血性HF患者的基线eGFR明显低于非缺血性HF患者(65.1±24.7 mL/min/1.73 m² vs 69.3±26.8 mL/min/1.73 m²；P<0.001)，但肾功能下降速度无明显差异（斜率：-1.73；95% CI：-1.79 ~ -1.66 vs 斜率：-1.67；95% CI：-1.74 ~ -1.61；P=0.237）。射血分数保留的HF患者(HFpEF)的基线eGFR明显低于HFrEF患者，且HFpEF患者的eGFR下降幅度也更显著（斜率：-1.87；95% CI：-2.03 ~ -1.71 vs 斜率：-1.66；95% CI：-1.72 ~ -1.61；P=0.042）。射血分数轻度降低的HF患者(HFmrEF)的eGFR下降幅度与HFpEF患者相似（斜率：-1.84；95% CI：-1.97 ~ -1.71；P=0.952）。

研究描述了eGFR轨迹与基线eGFR分层之间的关系。研究结果表明，基线eGFR越高，eGFR下降越明显。对于不同的基线eGFR分层，观察到以下斜率：<30 mL/min/1.73 m²（斜率：-0.64；95% CI：-0.97 ~ -0.32）；30 ~ 59 mL/min/1.73 m²（斜率：-1.22；95% CI：-1.32 ~ -1.12）；60 ~ 89 mL/min/1.73 m²（斜率：-1.77；95% CI：-1.84 ~ -1.70）；以及≥90 mL/min/1.73 m²（斜率：-1.93；95% CI：-2.00 ~ -1.85）。值得注意的是，各组之间的eGFR下降率存在明显差异(P<0.001)。

根据随访期间的HF住院次数，将患者分为：无、1次或>1次。在研究参与者中，1850例患者未发生任何HF住院，382例患者发生1次HF住院，440例患者发生多次HF住院。分析显示，与1次HF住院患者（斜率：-1.72；95% CI：-1.84 ~ -1.60）和>1次HF住院患者（斜率：-2.34；95% CI：-2.43 ~ -2.24）相比，未发生HF住院患者的eGFR下降幅度明显较低（斜率：-1.47；95% CI：-1.53 ~ -1.41）。在所有组别比较中，观察到的eGFR下降差异均具有统计学意义(P<0.001)。

在整个随访期间，共有1291例死亡。对随访期间死亡的患者与仍然存活患者进行比较，发现死亡组患者的基线eGFR值(61.1±24.6 mL/min/1.73 m²）显著低于存活组患者(73.4±25.8 mL/min/1.73 m²；P<0.001)。此外，死亡患者的eGFR下降轨迹斜率（斜率：-2.05；95% CI：-2.13 ~ -1.96）显著高于存活患者（斜率：-1.56；95% CI：-1.61 ~ -1.50；P<0.001）。

在调整了基线eGFR、年龄、性别、缺血性病因、高血压、LVEF和血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、盐皮质激素受体拮抗剂和β受体阻滞剂等治疗后进行的多变量纵向Cox回归分析中，随访期间eGFR的下降与全因死亡(HR：1.02；95% CI：1.01-1.02；P<0.001)和心血管死亡(HR：1.01；95% CI：1.01-1.02；P<0.001)均显著相关。

对HF患者进行长达≤15年的eGFR纵向评估显示，患者的eGFR逐渐下降，超过了普通人群中观察到的正常年龄相关性人群的下降程度。研究发现，年龄、糖尿病、LVEF类别、基线eGFR和随访期间的住院情况等几个临床特征对肾功能下降有显著影响。肾功能下降与全因死亡和心血管死亡均存在独立关联。未来的研究应优先考虑确定可以减轻HF患者肾功能下降的干预措施或治疗方法，最终改善该患者群体的预后。

参考文献