最新进展| J Am Coll Cardiol：致心律失常性心肌病患者的表型表达和临床结局

致心律失常性心肌病(ACM)是一种由基因决定的心肌疾病，其特征是心肌细胞坏死和纤维脂肪替代，导致心室功能障碍和致死性室性心律失常(LTA)的发生。最初，ACM被认为是一种右心室(RV)疾病，左心室(LV)受累通常较轻，主要是由于疾病向双心室表型(BIV)发展所致。然而，2008年，该疾病以LV受累为主的表型通过尸检研究被发现，之后通过心脏磁共振(CMR)检查进一步确认，并命名为致心律失常性LV心肌病(ALVC)。因此，目前已知ACM在心室扩张/功能障碍和心电不稳定程度方面具有广泛的形态学特征。本研究旨在通过详细的表型描述和密切的随访分析来评估ACM表型表达在决定患者预后中的作用。

本研究分析了628例ACM患者（先证者和家庭成员）。根据表型表达和存在至少1个随访对照，将患者分为3组。第一组由诊断为ALVC的患者组成，定义为存在心外膜下LV晚期钆增强(LGE)，延伸至少3个连续节段（或尸检时有LV心外膜下纤维化的证据）且RV不受累或轻度受累。此外，为了提高特异性，必须存在以下1个或多个参数：与ACM相关的P/LP致病性遗传变异、ACM或DCM家族史、心原性猝死(SCD)家族史且尸检结果与ACM一致。第二组由右室表型ACM（致心律失常性RV心肌病[ARVC]）患者组成，诊断为普遍存在RV受累，但LV收缩功能保留或轻度降低。第三组是双心室ACM表型(BIV)的患者，诊断依据是两个心室同时受累。患者接受了全面的临床评估，包括个人和家族史、12导联心电图(ECG)、24小时动态心电图、二维超声心动图和CMR。主要结局定义为发生致死性心律失常(LTA)、心力衰竭(HF)、心脏移植、心原性死亡(HF、SCD)和“热相”(HP)发作（HP定义为心肌炎样症状发作，表现为冠状动脉正常情况下的胸痛、肌钙蛋白升高和心电图异常）。

队列

共有446例ACM患者参加了该研究（先证者n=307[69%]，男性n=279[63%]，确诊时中位年龄22岁[Q1~Q3：34~49年]）。根据表型分类，共有196例(44%)患者被诊断为ARVC，104例患者(23%)被诊断为ALVC。此外，146例患者(33%)被诊断为BIV。

ALVC组的平均确诊年龄稍高，但未达到统计学差异。3种表型之间没有性别差异。BIV和ARVC组的先证者数量多于ALVC组（分别为n=115[79%]、n=135[69%] vs. n=57[55%]；P=0.002）。ALVC组患者更常被诊断为心肌炎(n=18[17%])和DCM(n=16[15%])。此外，与其他两组相比，ALVC患者的SCD(P=0.006)、DCM(P<0.001)和ACM(P=0.015)家族史患病率显著较高。

心电图特征

351例(79%)ACM患者心电图异常。V₁至V₃中的负向T波在ARVC和BIV患者中更为常见，V₄至V₆中的负向T波在BIV患者中更为常见。一半的ALVC(n=52[50%])和BIV患者(n=80[55%])以及三分之一的ARVC患者(n=60[31%]；P<0.001)存在肢体导联QRS低电压。

CMR结果

与ALVC患者(n=10[10%]；P<0.001)相比，BIV和ARVC患者中显著存在RV-LGE（分别为n=67[66%]和n=81[54%]）。总体而言，在252例(72%)ACM患者中检测到LV-LGE，这3种表型之间存在显著差异。

遗传分析结果

总体而言，217例(49%)ACM患者的基因检测呈阳性，3个表型组之间存在显著差异(P=0.001)。研究发现，3个组别中特定疾病基因的遗传变异发生率不同。具体而言，ARVC患者中渉及最多的基因是PKP2(n=58[69%])，而ALVC患者中为DSP(n=44[63%])。

药物治疗

在首次评估时，83例患者(19%)未接受药物治疗，其中大部属于ALVC组(n=38[37%])。最常用的药物是β受体阻滞剂，三组的使用比例相似。在末次评估中，23例患者(5%)未接受药物治疗，β受体阻滞剂仍然是使用最多的药物，但索他洛尔的使用有所增加，特别是在RV受累的患者中。此外，近一半的患者正在服用血管紧张素转换酶抑制剂(n=213[48%])，特别是在ALVC(n=79[76%])和BIV(n=128[88%])组中。HF治疗策略的实施与预后改善和疾病进展风险并无明显关联(OR：0.53：95% CI：0.23~1.21)。

随访期间的室性心律失常

总的中位随访时间为7年（Q1~Q3：2~14年；最短1年，最长46年），3个组别之间存在显著差异（ARVC 8年[Q1~Q3：3~15年]，ALVC 3年[Q1~Q3：1~8年]、BIV 8年[Q1~Q3：4~16年]；P<0.0001）。通过24小时动态心电图首次评估时，PVC的中位数为885(Q1~Q3：193~3207)，而末次评估时，PVC的平均数为738(Q1~Q3：105~2262)(P=0.120)。此外，首次评估时，28%的ACM患者至少出现1次NSVT发作，并在随访期间观察到无统计学意义的减少(23%：P=0.268)。3组患者间的PVC和NSVT发作无统计学差异。

在BIV(n=106[73%])队列中，接受ICD的患者数量高于ALVC(n=38[37%])和ARVC(n=68[35%])。

总体而言，130例(29%)患者曾经历过一次LTA发作。具体而言，与ALVC患者(n=15[14%])相比，ARVC和BIV患者的LTA发生率更高（分别为n=60[31%]和55[38%]）(P=0.002)。

此外，与ALVC患者(n=4[29%]；P=0.017)相比，ARVC（n=37[66%]）和BIV（n=19[39%]）患者的LTA复发率更高。ARVC（中位年龄37岁[Q1~Q3：26~45岁]）和BIV（中位年龄44岁[Q1~Q3：32~54岁]）患者的LTA发作时年龄也高于ALVC患者（中位年龄40岁[Q1~Q3：33~47岁]）。

关于LTA的类型，在所有3组中，最常见的VA是持续性室性心动过速，其主要形态各不相同（ALVC为右束支传导阻滞，ARVC和BIV为左束支传导阻滞）。此外，研究分析了按不同表型分组的LTA患者的主要临床特征。在ALVC组中，LTA发作发生在LVEF正常或轻度降低的情况下（中位数51%；Q1~Q3：47.2%~53.8%；范围41%~62%）。

在整个研究人群中，LTA患者最常见的致病基因变异是PKP2，共有37例(29%)。继PKP2之后，DSP有19例(15%)。

随后，对PKP2基因致病变异患者和DSP基因致病变异患者之间的无LTA生存率进行了比较。在按年龄和性别调整的竞争风险模型中，PKP2组的LTA风险明显高于普通人群(HR：1.93：95% CI：1.184~3.158：P=0.0083)，而DSP组的风险与普通人群没有明显差异(HR：0.868；95% CI：0.486~1.55；P=0.633)。

LGE范围与疾病进展之间没有发现明显相关性。

心力衰竭

总共有36例患者（8%，男性n=26[71%]）至少出现1次HF发作（首次发作的中位年龄为50岁[Q1~Q3：33~60岁]）。ACM诊断与HF发生之间的中位时间间隔为7年（Q1~Q3：2年~13年）。36例HF患者中，8例(22%)年龄<18岁。在14(38%)例患者中，HF是初次诊断时的第一个症状。HF在BIV患者(n=28[19%])中比在ALVC(n=6[6%])或ARVC(n=2[1%])患者中更常见(P<0.001)。16例患者（HF组中的44%）接受了心脏移植(HT)（平均年龄44岁；Q1~Q3：25~55岁）。与ARVC（n=0[0%]）和ALVC（n=2[1%]）相比，HT在BIV患者中更为常见（BIV整个队列中n=14[10%]）(P<0.001)。

心原性猝死

13例(3%)患者发生了SCD，其中9例(69%)这是该疾病的首发临床表现。虽然未达到统计学差异，但与ARVC(n=2[1%])相比，LV受累的患者SCD(ALVC n=5[5%]；BIV n=6[4%])发生率更高(P=0.471)。

HP发作

共有37例患者（8%，中位年龄25岁|Q1~Q3：17~36岁]）至少出现1次HP发作。“热相”发作组与其余患者之间没有明显差异(P=0.248)。与ARVC患者(5%)相比，HP发作在LV受累患者(ALVC n=15[14%]；BIV n=13[9%])中更为常见，但未达到统计学意义(P=0.071)。3个组之间出现症状时的中位年龄没有差异（ALVC 23岁[Q1~Q3：13~45岁]，ARVC 23岁[Q1~Q3：13~45岁]，BIV 25岁[Q1~Q3：17~36岁]；P=0.907）。DSP致病变异最为常见(n=11[30%])，其次是PKP2(n=6[16%)、DSG2(n=6[16%])和DES(n=1[3%])。此外，很大一部分患者基因未明确(n=13[35%])。至于HP患者的心律失常不稳定程度，11例(30%)患者观察到LTA，3种表型的发生率相似(P=0.842)。

竞争风险分析显示，与ALVC相比，ARVC和BIV组的无LTA生存率较低（总体P=0.361；ALVC vs ARVC HR：0.34[95% CI：0.17~0.67]；BIV vs ARVC HR：1.30[95% CI：0.83~2.05]；BIV vs ALVC HR：3.86 [95% CI：1.91~7.76]；P<0.001）。相反，在LV受累患者中，他们的无HF生存率（总体P<0.001；ALVC vs ARVC HR：3.18 [95% CI：0.50~20.08]；BIV vs ARVC HR：19.27[95% CI：3.42~108.85]；BIV vs ALVC HR：6.05 [95% CI：1.55~23.57]）和无HP生存率（总体P<0.001；ALVC vs ARVC HR：3.28 [95% CI：1.09~9.87]；BIV vs ARVC HR：1.60 [95% CI：0.46~5.52]；BIV vs ALVC HR：0.46 [95% CI：0.188~1.26]）较低。就SCD而言，3组之间没有观察到差异（总体P=0.089；ALVC vs ARVC HR：3.70[95% CI：0.67~20.28]；BIV vs ARVC HR：2.77 [95% CI：0.54~14.01] BIV vs ALVC HR：0.75 [95% CI：0.20~2.75]）。按诊断年龄划分，仅ALVC队列中年轻患者的HP明显较高(P=0.039)。然而，不同队列的所有其他结局均无明显差异。最后，对携带桥粒基因致病变异的3个亚组的患者的结局进行了分析，未观察到与整个队列的差异。

欧洲心脏病学会指南的研究人群和表型方法

根据欧洲心脏病学会心肌病定义管理指南中近期提出的表型方法，对归类为ALVC的104例患者进行了复查。共有39例患者出现LV扩张，因此可称为DCM，其余65例患者LV正常，因此可称为非扩张型LV心肌病。然而，除6例患者外，所有患者最终均根据2010年工作组标准诊断为ARVC（确诊占76%、边缘确诊占13%、可能确诊占11%）。此外，就104例ALVC病例而言，除1例外，所有患者均可诊断为ARVC（确诊占33%、边缘确诊占32%、可能确诊占35%）。

就ACM而言，特定的表型可能有助于预测患者的结局。在本研究中，观察到RV受累的患者有更高的LTA发生率。相反，以LV为主的患者HF和HP的发生率更高。对心室形态异常的评估可能有助于促进采取个性化的预防措施，以降低LTA的风险，并使HF患者能够及早得到治疗。

参考文献