研究背景
肥厚型心肌病(HCM)中的致心律失常底物与不良心脏结构变化（肥厚、纤维化、紊乱、小血管疾病）相关，肌节基因突变（基因型[G]+左心室肥厚[LVH]+ vs G-LVH+）的患者中心原性猝死(SCD)的发生率更高。十二导联心电图(ECG)异常可见于有肌节基因突变但无肥大的患者（G+LVH-也称为亚临床HCM）中，并可预测未来的LVH。室性心律失常的起源和机制仍然知之甚少。心室激活和复极异常可能是结构变化与SCD之间的联系。在该领域，心电图成像(ECGI)可以在生理条件下对完整心脏进行详细的无创电生理(EP)评估，与仅通过宏观成像（即心血管磁共振[CMR]）进行结构评估相比，它可能对早期变化（亚临床疾病）更敏感。ECGI是一种计算单极心外膜电图(UEG)的高时空分辨率方法，用于全景绘制心室激活和复极图。该方法已在体外和体内得到验证，为多种疾病提供了EP见解，并显示出指导装置植入和消融治疗的潜力。因此，CMR可以与先进的心肌组织表征相结合。这种方法被称为“CMR-ECGI”，现在可以对心肌结构、瘢痕和EP特性进行完全同步的检查。研究假设CMR指导的ECGI可以检测到以下情况：1)亚临床HCM中细微的EP异常；2)与遗传状态(G+ vs G-LVH+)和结构改变（最大壁厚[MWT]、晚期钆增强[LGE]）相关的显性疾病中的EP异常。
研究方法
成人参与者（年龄18~76岁）是从3个三级转诊中心（伦敦圣乔治大学、英国巴茨心脏中心、伦敦皇家自由医院）的心肌病诊所招募的。根据美国医学遗传学学会标准进行基因型分类。肥厚型心肌病的定义符合欧洲心脏病学会(ESC)/美国心脏协会指南（不明原因的LVH：通过超声心动图或CMR检查发现患病先证者的一级亲属中存在任一美国心脏协会节段的MWT＞13 mm；或者MWT≥15 mm）。HCM由招募中心遗传性心肌病专家诊断。根据ESC风险评分确定具有中/高SCD风险的显性HCM患者。亚临床HCM(G+LVH-)定义为通过级联筛查鉴定具有致病性/可能致病性肌节基因变异但没有LVH的个体。根据相同的伦理方案招募的健康志愿者但没有行基因检测或动态心电图监测。排除标准包括CMR禁忌症、晕针、无同意书、已知或临床怀疑患冠状动脉疾病、既往行心肌切除术/室间隔酒精消融术、植入式心脏装置、持续性心房颤动、高心室异位负荷、高血压控制不佳（尽管使用了2种降压药但仍控制不佳）和严重的瓣膜疾病。所有患者均未服用心肌肌球蛋白抑制剂。近期（12个月内）动态心电图结果和超声心动图明确患有非持续性室性心动过速（心跳120/min时室性心动过速≥3）和LV流出道梗阻（在任何情况下压差≥30 mmHg）的参与者。
研究结果
共有211例参与者接受了前瞻性研究：70例G+LVH-受试者、104例LVH+患者（51例G+LVH+、53例G-LVH+）和37例健康志愿者(HV)，其中26例年龄较小，用于与G+LVH-进行年龄匹配比较，而23例（有重叠）年龄较大，用于与G+IVH+进行年龄匹配比较。G+LVH-的可能致病/致病变异存在以下基因中：41个(59%)MYBPC3、16个(23%)MYH7、5个(7%)TNNI3、4个(6%)TNNT2、1个(1%)MYL2、1个(1%)CSRP3、1个(1%)ACTC1、1个(1%)TPM1；G+LVH+：28个(55%)MYBPC3、13个(25%)MYH7、4个(8%)TNNI3、4个(8%)TNNT2、1个(2%)TNNC1和1个(2%)CSRP3。
临床特征
亚临床HCM(G+LVH-) vs HV。与年龄匹配的HV相比，G+LVH-具有相似的年龄、性别、种族和体表面积(BSA)。G+LVH-具有相似的LV腔大小和心肌（MWT、LV质量、ECV和LGE），但具有更强的高动力性功能。G+LVH-有更显著的SCD家族史。
G+LVH+ vs G+LVH-。与G+LVH-相比，G+LVH+具有相似的BSA，但年龄较大，男性较多，心腔较小，心肌异常较多（MWT、LV质量、ECV和LGE较高），并且射血分数较高。
G-LVH+ vs G+LVH+。与G+LVH+相比，G-LVH+具有相似的性别和BSA；年龄较大；LV腔大小、功能和MWT相似；LV质量更大；ECV较低；LGE相似。LV形态无差异。G+LVH+有更显著的心原性猝死家族史。
12导联心电图
亚临床HCM(G+IVH-) vs HV。与年龄匹配的HV相比，G+LVH-的QRS间期较短，但其他电位线间期、QRS幅度和QT离散度相似。G+IVH-的心电图异常发生率较高（31%[22] vs 8%[2]；P=0.019，但经过多重比较校正后则不然）
G+LVH+ vs G+LVH-。与G+LVH-相比，G+LVH+心率相似，QRS和QTc间期更长，QT离散度更大，Cornell振幅更大（但与Sokolow-Lyon相似）。G+IVH+的心电图异常发生率也较高，包括T波倒置(TWI)和ECG电压标准、ST段压低和破碎波任一指标显示的LVH。
G-LVH+ vs G+LVH+。与G+LVH+相比，G-LVH+的QTc间期较长、QRS振幅较高，任何ECG电压标准下LVH发生率较高。其他12导联心电图间期和心电图异常的发生率相似（G-LVH+的QRS持续时间较长，但经过多重比较校正后则不然）。
ECGI
G+LVH– vs HV。与年龄匹配的HV相比，G+LVH-的心室传导较慢（平均AT更长）。调整年龄、性别、QRS持续时间、LGE体积和异常心电图后，差异仍然存在(β=0.42[95% CI：0.2~0.6；P<0.001)。与HV相比，12导联心电图正常的G+LVH-(n=48)的心室传导也较慢（平均AT延长[39 ms(Q1~Q3：35~44 ms)vs 35 ms(Q1~Q3：31~41 ms)；P=0.009）。复极持续时间（平均RTc/ARIc）或激活/复极离散度（ΔAT/ΔRTc）没有差异。G+LVH-的空间异质性复极更多（在23%[11/48] ECG正常的患者中GRTC较陡），但GAT相似。信号幅度或破碎没有差异。
G+IVH+ vs G+LVH-。与G+LVH-相比，G+LVH+的心室复极时间延长（平均ARIc和RTc升高），调整年龄、性别、LGE体积和QTC后差异仍然存在(ARIC：β=0.31[95% CI：0.2~0.5]；P<0.001；RTC：β=0.28[95% CI：0.2~0.5]；P<0.001)。所有其他ECGI指标均相似。
G-LVH+ vs G+IVH+。与G-IVH+相比，G+LVH+具有更多的信号破碎(P=0.002)，调整年龄、性别、LGE体积和ECG破碎后差异仍然存在(β=0.39[95% CI：0.2~0.6]；P<0.001)。所有其他全局和局部ECGI指标均相似。
ECG vs ECGI。在所有参与者中，AT与QRS持续时间相关(rs=0.26[95% CI：0.1~0.4]；P<0.001)。平均ARIc和RTc均与QTc（平均ARIc：rs=0.73[95% CI：0.7~0.8]；P<0.001；平均RTc：rs=0.73[95% CI：0.7~0.8]：P<0.001）和QT离散度(ARIc：rs=0.16[95% CI：0.01~0.30]：P=0.03；RTc：rs=0.2[95% CI：0.05~0.30]：P=0.008)相关。ΔRTc与QT离散度(rs=0.17[95% CI：0.01~0.30]；P=0.03)相关。
心电图结构关系
12导联心电图。在G+LVH-中，MWT与QRS持续时间(rs=0.42（[95% CI：0.2~0.6；P<0.001)、PR间期(rs=0.31[95% CI：0.06~0.50]：P=0.012)以及Cornell（非Sokolow-Lyon）振幅(rs=0.38[95% CI：0.1~0.6]；P=0.002)相关。在显性HCM（所有LVH+）中，MWT与Cornell振幅(rs=0.34 [95% CI：0.1~0.5]：P<0.001)、心电图异常(rs=0.29[95% CI：0.1~0.5：P=0.019)和TWI(rs=0.26[95% CI：0.07~0.40]；P=0.007)相关。此外，LGE与PR间期(rs=0.26[95% CI：0.06~0.40]；P=0.009)、心电图异常(rs=0.39[95% CI：0.2~0.5]：P<0.001)和TWI(rs=0.40[95% CI：0.2~0.6]；P<0.001)相关。
ECGI与风险标志物的关系
最大室壁厚度。在HV中，MWT与信号幅度(rs=0.42[95% CI：0.3~0.7；P=0.032)、G+IVH-(rs=0.26[95% CI：0.02~0.50]；P=0.028)和显性HCM(rs=0.33[95% CI：0.1~0.5]；P<0.001)相关。在G+LVH-中，MWT与平均ARIc(rs=0.24[95% CI：0.003~0.50；P=0.046)和RTc(rs=0.28[95% CI：0.04~0.50]；P=0.019)相关。在显性HCM中，MWT与平均AT(rs=0.25[95% CI：0.05~0.40]；P=0.011)、ΔAT(rs=0.32[95% CI：0.1~0.5；P=0.001)、ΔARIC(rs=0.36[95% CI：0.2~0.5；P<0.001)以及平均RTc(rs=0.24[95% CI：0.04~0.40；P=0.015)相关。
瘢痕负担。在显性HCM中，LGE体积与破碎(rs=0.21[95% CI：0.01~0.40]；P=0.032)和局部AT压差(GATmean：rs=0.27[95% CI：0.08~0.40；P=0.005)相关。
LV流出道梗阻。共有24例(23%)显性HCM者患有LVOTO。ECGI变化与LVOTO无关。
SCD风险。为了确定ECGI异常与室性心律失常的替代标志物和显性HCM风险之间的关系，研究描述了一个由19例参与者（18%的显性HCM患者）组成的亚组，他们具有中/高SCD风险评分或NSVT。与不符合这些标准的显性HCM相比，这些患者的年龄(P=0.29)、性别(P=0.74)和种族（白人：P=0.80）相似，但MWT更高(19.6 mm [Q1~Q3：17~23 mm] vs 17.0 mm [Q1~Q3：15~21 mm]；P=0.005)，LGE更大(15.1 g [Q1~Q3：8~28 g] vs 5.5 g [Q1~Q3：2~13 g]；P<0.001)，以及空间异质传导更多(GATmaxP=0.007)。其他ECGI指标类似。调整MWT和LGE体积后，这些具有NSVT/中高风险评分的患者仍表现出更多的空间异质性传导(β=0.29[95% CI：0.1~0.5]：P=0.006)。对所有NSVT患者(n=16)进行的探索性分析显示了相似的结果。
ECGI HCM亚型的机器学习分类
支持向量机(SVM)区分亚临床HCM和HV的AUC为0.96（bootstrap法95% CI：94%~98%；敏感性100%[95% CI：93%~100%]、特异性91%[95% CI：76%~98%]、阳性预测值96%[95% CI：87%~99%]、阴性预测值100%[95% CI：87%~100%]、平衡准确性95.7%），10折交叉验证后的准确性为80%(95% CI：73%~85%)。与低风险患者相比，该ECGI生物标志物组合能够识别SCD风险较高的HCM患者（由于既往NSVT或中/高ESC SCD风险状态），AUC为0.97（bootstrap法95% CI：96%~98%；敏感性94%[95% CI：71%~99%]，特异性100%[95% CI：95%~100%]，阳性预测值100%[95% CI：77%~100%]，阴性预测值95%[95% CI：93%~99%]，平衡准确率为97.2%），10折交叉验证后的准确率为82%(95% CI：78%~86%)。
研究结论
在没有LVH或12导联心电图异常的情况下，HCM肌节基因突变携带者可通过ECGI检测到异常的电生理表型。在显性HCM患者中，伴有不良结构改变和阳性遗传状态者电生理异常通常更加严重。
参考文献
Joy G, Lopes LR, Webber M, et al. Electrophysiological Characterization of Subclinical and Overt Hypertrophic Cardiomyopathy by Magnetic Resonance Imaging-Guided Electrocardiography. J Am Coll Cardiol. 2024;83(11):1042-1055. doi:10.1016/j.jacc.2024.01.006
