最新进展 | Eur Heart J：儿童和青少年心肌病

心肌病是一类异质性疾病，其特征是心肌的结构和功能异常，且无法用异常负荷条件来解释。心肌病可影响所有年龄段的个体，但儿童期发作的心肌病很少见（年发病率为1.3人/10万），并且特征不明确。欧洲观察性研究计划(EORP)由欧洲心脏病学会(ESC)于2009年启动，旨在使用稳健的观察方法来描述特定心血管疾病的管理和结局。EORP心肌病和心肌炎注册登记研究为欧洲成人心肌病当代评估和管理提供了新的信息。作为长期登记阶段的一部分，招募范围扩大到包括1~18岁的儿童和青少年。本报告总结了儿科队列的特点，特别侧重于病因学和短期结局。

ESC EORP心肌病和心肌炎注册研究是一项前瞻性，多中心观察性研究，研究对象是诊断为心肌病或心肌炎的患者，这些患者在欧洲各地的心脏病中心连续接受评估。2014年6月至2016年12月期间，儿童和青少年被招募到长期注册研究。心肌病被定义为在没有冠状动脉疾病、高血压、瓣膜疾病或先天性心脏病(CHD)的情况下，结构或功能异常足以导致可观察到的心肌异常的心肌疾病。符合纳入登记的四种主要心肌病亚型是肥厚型心肌病(HCM)、扩张型心肌病(DCM)、致心律失常性右室心肌病(ARVC)和限制型心肌病(RCM)。据报道，左心室致密化不全(LVNC)是四种心肌病亚型的相关临床特征。遗传和非遗传性心肌病符合纳入标准。纳入标准：入组时1岁＜年龄≤18岁；如果超过16岁，则有能力提供知情同意，如果不足16岁，则通过父母或法定监护人提供知情同意；能够遵守所有研究要求；符合先证者或亲属的常规心肌病诊断标准。在设计阶段，婴儿期发病的患者（确诊年龄≤1岁）不在登记之列。心血管结局预设定义为：(1)主要心律失常事件：心源性猝死或复苏性心室颤动(VF)/心脏骤停或持续性室性心动过速(VT)；(2)主要心力衰竭事件：心力衰竭死亡、心脏移植或心室辅助装置(VAD)植入；(3)主要心血管不良事件(MACE)：任何类型的心血管死亡或因心脏原因紧急入院。基线633名患者中，只有620名患者被纳入最终数据库中。

参与者的注册和地理分布

来自14个国家的23个中心参加了注册研究。截至2019年12月31日，已招募并锁定数据集的患者总数为633人。超过75%的患者来自三个国家（意大利、英国和法国）；251例(39.7%)患者来自南欧，205例(32.4%)来自北欧，106例(16.7%)来自西欧，57例(9.0%)来自东欧。此外，9例患者来自埃及，5例来自尼日利亚。总体而言，先证者541例(86.7%)，亲属83例(13.3%)；9例患者的先证者状态未知。新增病例193例(30.5%)，正在随访440例(69.5%)；359例患者(56.7%)来自门诊，274例患者(43.3%)来自住院。来自东欧的患者在确诊时年龄较大，住院患者和突发病例居多；罕见疾病表型及接受植入式心律转复除颤器(ICD)植入者较少。

心肌病亚型和基线特征

HCM是最常见的亚型[n=388(61.3%)]，其次是DCM[n=206(32.5%)]、RCM[n=28(4.4%)]和ARVC[n=11(1.7%)]；1~<10岁组与10~18岁组比较，心肌病亚型的比例有统计学差异，HCM、ARVC比例较高，DCM、RCM比例较低(P<0.001)。86例患者（占可用数据患者的13.8%）报告了左心室致密化不全，最常见于1~<10岁的患者[与10~18岁患者相比，n=70(15.8%) vs n=16(9.0%)]；P=0.026]。在1~<10岁组中，DCM是与LVNC相关的最常见心肌病亚型[n=55(35.5%) vs. HCM(n=11,4.2%)和RCM(n=4,15.4%)；P<0.001]。整个队列确诊时的中位年龄为4(0,10)岁，除1~<10岁组中诊断为DCM的患者外，所有心肌病亚型均以男性为主。

整个队列中最常见的诊断原因是症状[n=191(30.8%)]，其次是家庭筛查[n=139(22.4%)]、偶然发现[n=133(21.5%)]和心脏骤停[n=17(2.7%)]。在所有年龄组中，DCM和RCM患者最常见的诊断原因是症状，而HCM和ARVC患者最常见的诊断原因是家庭筛查。

临床特征

332例(52.4%)患者出现症状，最常见于DCM和RCM患者。有心房颤动和短暂性脑缺血发作/卒中史的患者少见[分别为8例(1.3%)和6例(1.0%)]。51例患者(8.1%)在入组前报告有室性心律失常：27例患者有持续VT病史，这种情况在10~18岁的患者中更常见[15/179例患者(8.4%)，1~<10岁的患者中有12/452例(2.7%)(P=0.001)]，24例患者发生VF心脏骤停后复苏（年龄组间无差异）。年长的ARVC患者室性心律失常发生率增加的趋势并不明显。

103例(16.5%)合并CHD，包括房间隔缺损(n=36，5.8%)和室间隔缺损(n=22,3.5%)。在1~<10岁组中，除房间隔缺损和室间隔缺损以外的先天性心脏病发生率较高[n=42(9.4%) vs. 10~18岁组3(1.7%)，P<0.001]。

基因检测和病因学

253例患者报告有家族性疾病(n=253/535，47.3%)；在10~18岁的患者中，家族性疾病在HCM中最常见，在DCM中最不常见[n=57(54.8%) vs n=12(32.4%)，P=0.046]。在1~<10岁组中观察到类似的趋势。

414例(67.8%)患者进行了基因检测。在确诊年龄为1~<10岁的患者中，基因检测最常见于ARVC[2例(100.0%)]，其次是HCM[191例(74.9%)]、RCM[18例(72.0%)]和DCM[90例(59.6%)；P=0.008]；10~18岁患者中，基因检测最常见的是ARVC[n=8(88.9%)]，其次为HCM[n=81(69.2%)]、RCM[n=1(50.0%)]和DCM[n=22(45.8%)]；P=0.007]。250例患者(60.4%)记录了致病性变异，10~18岁患者的检测率高于1~<10岁患者[n=77(68.8%) vs n=172(57.1%)]；P=0.032]。在1~<10岁的患者中，HCM中报告的致病变异发生率最高[128(67.0%) vs RCM中的10(55.6%)，ARVC中的1(50.0%)，DCM中的33(36.7%)；P<0.001]；在10~18岁的患者中，不同心肌病亚型之间报告的致病变异的发生率没有差异。除ARVC外，在所有心肌病亚型中，最常见的变异是在肌节蛋白基因中。

177例(28.0%)患者报告了表型：畸形综合征[n=75(11.8%)]、神经肌肉疾病[n=49(7.7%)]、先天性代谢缺陷[n=20(3.2%)]、线粒体疾病[n=18(2.8%)]、染色体异常[n=15(2.4%)]。拟表型最常出现在1~<10岁的患者中[142例(30.9%) vs. 10~18岁患者中35例(19.6%)；P=0.003]，尤其是年轻的HCM患者[n=116(43.4%)；P<0.001 vs 其他亚型]和年长的DCM患者[n=18(37.5%)；P=0.002 vs 其他亚型]。

专门诊断检查

进行动态心电图监测时，大多数患者显示窦性心律，2例(0.6%)患者发现阵发性心房颤动，5例(1.5%)患者发现传导性疾病。14例(4.1%)患者有非持续性VT(NSVT)，其中DCM患者中出现的频率最高，但没有达到统计学意义。共193例(30.5%)患者接受了心脏磁共振成像(MRI)检查；101例(59.1%)患者评估有无晚期钆延迟增强。

基线治疗

在入组时，共有621例患者(98.1%)正在接受一种或多种心血管药物治疗。最常用的药物是β受体阻滞剂(n=372，58.8%)；158例(77.1%)DCM儿童使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。18例(4.0%)患者正在接受口服抗凝治疗，其中14例患有DCM。

随访和结局

548例患者(88.4%)有1年随访数据。中位随访12.5个月（IQR 11.3~15.3个月）。进行随访的患者在基线时出现心力衰竭症状的可能性较小，但在基线特征方面没有其他差异。到随访结束时，80例(12.9%)患者接受了ICD，其中大多数用于一级预防(75.0%)。年长患者（10~18岁n=40(22.3%) vs. 1~<10岁n=40(8.9%)，P<0.001）和ARVC患者(n=7，63.6%)最常植入装置，其次是HCM患者(n=56，14.5%)。10例患者(1.6%)接受了永久性起搏器，1例患者接受了心脏再同步化治疗装置。

26例(4.2%)患者（其中15例DCM）接受了VAD；23例(3.7%)患者（其中14例DCM）接受了心脏移植。接受间隔肌切除术的HCM患者数量为41例(10.6%)，这在年轻患者中最为常见[n=35(13.1%) vs. 10~18岁组n=6(5.0%)；P=0.016]。

死亡18例(3.3%)[HCM n=9(2.6%)，DCM n=5(3.0%)，RCM n=4(16.0%)]。死亡原因为心力衰竭(n=8)、心律失常(n=1)、脑血管意外(n=1)、全身性出血(n=2)和其他(n=6)。心律失常最常见于ARVC患者(12.5%)，其次是RCM患者(8.0%)。心衰事件最常见于RCM患者(36.0%)，其次是DCM患者(7.1%)。与HCM患者相比，RCM患者达到主要心力衰竭事件(HR 27.34(95% CI 9.72~76.94)，P<0.001)、主要心律失常事件(HR 29.48(95% CI 2.67~325.42)，P=0.006)和MACE(HR 6.47(95% CI 3.13~13.35)，P<0.001)的复合终点的风险增加。不同先证者状态的结局没有差异。

这是欧洲首个儿科心肌病登记研究。研究结果证实了儿童心肌病的异质性病因，并显示出家族性疾病的高发频率。强调不同心肌病亚型的预后不同，需要针对疾病进行特异性评估和治疗。

参考文献