研究背景
据了解，性别对心血管系统的健康和疾病都有多种影响。尽管人们对性别如何影响心血管疾病的表现和进展的认识不断深入，但其对扩张型心肌病(DCM)的临床表现和自然病程以及预后的影响仍未得到解决，而DCM是心力衰竭(HF)最常见的病因之一。流行病学调查发现每250人中就有1人患有DCM。病因可能是包含遗传性、环境影响、免疫性的或特发性的。这给卫生保健系统带来了日益加重的医疗和经济负担。尽管DCM的治疗取得了进展，但结局却很差。迫切需要了解疾病的致病因素以改善预后。正如关键指南和委员会所确定的那样，了解生理性别对于心肌病的调节作用是该领域未满足的主要需求。这项针对特征明确的DCM患者进行的前瞻性观察研究试图描述不同性别DCM患者的形态功能差异和短期结局，并结合性别背景评估左室射血分数(LVEF)和肌壁间心肌纤维化的主要DCM预后因素。了解表型和预后的性别差异可能有助于通过定制诊断和治疗策略来改善结局。
研究方法
参与者包括604例经晚期钆延迟强化(LGE)心脏磁共振(CMR)确诊为DCM的患者，他们在2009年至2015年期间前瞻性地被纳入皇家布朗普顿医院心血管研究中心生物库项目。这是规模最大、表型最全面的DCM患者队列之一。参与者在连续转诊至CMR科室和心脏病诊所进行首次诊断CMR时入组。排除有明显冠状动脉疾病的患者（计算机断层扫描或有创冠状动脉造影发现一条或多条主要心外膜动脉狭窄>50%、既往接受过经皮冠状动脉介入治疗、既往冠状动脉旁路移植术或CMR显示有心肌梗死的证据）。其他排除标准包括：未控制的全身性高血压病史、符合酒精性心肌病标准的长期过量饮酒（>80 g/d，持续5年以上）、心包疾病、先天性心脏病、浸润性疾病（如结节病）、近期发生急性心肌炎或明显的原发性瓣膜病。糖尿病或控制良好的高血压史被记录为合并症。CMR禁忌症包括使用非CMR条件起搏器、除颤器或起搏线；金属植入物（包括耳蜗或脊柱植入物、脑积水分流器）；血管夹；或者眼内异物或金属。主要终点是心血管死亡或重大心衰事件复合终点首次发生的时间。重大心衰事件包括心脏移植、左心室辅助装置植入和计划外的心衰住院。次要终点包括全因死亡、心血管死亡、主要心衰事件或主要心律失常事件。主要的心律失常事件包括持续性室性心动过速、心室颤动、适当的植入式心脏除颤器电击和心原性猝死中止。
研究结果
基线特征
研究参与者的招募时间尽可能接近DCM诊断时间（DCM诊断与基线研究CMR扫描之间的中位间隔时间为0.1年[Q1~Q3：0.0~0.6年]）。共入组604例患者，其中女性206人(34%)。女性在就诊时有LBBB病史的可能性较大，而有房颤病史的可能性较小。与男性相比，女性的LVEF较高（中位数43% vs 39%，P=0.02），左室容积指数较小（左室舒张末期容积指数：112 mL/m2 vs 120 mL/m2；P<0.001），心肌纤维化发生率较低(23% vs 42%)，hs-cTnI浓度较低(5 vs 6.7 ng/L，P<0.001)，研究入组时年龄、指南指导的心衰药物使用（指南指导的药物治疗[GDMT]）、NT-proBNP浓度或心肌纤维化程度方面无差异。男性（0.1年，Q1~Q3：0~0.6年）与女性（0.09年，Q1~Q3：0~0.5年，P=0.87）的DCM诊断与入组的间隔时间方面无差异。尽管DCM表型一般较轻，但女性在发病时心功能受限程度（NYHA心功能分级平均较高）明显高于男性(P<0.001)。DCM遗传变异的总体频率在男性(5.3%)和女性(14.6%)之间没有差异(P=0.90)，在titin基因中也没有截断变异的特定负担（男性13.1%；女性9.2%；P=0.18）。
男性和女性DCM的临床结局分析
在5年的随访中（中位随访时间3.9年），共有52起主要复合事件，包括17起心血管死亡和40起心衰事件（一些患者发生了不止一起复合事件）。有15起死亡与心血管疾病无关。尽管女性的基线特征看似良好（包括心肌纤维化发生率要低得多），但在2年内，女性发生主要结局事件的风险高于男性。KM-估计的2年事件发生比例：女性为8.6%，男性为4.4%(P=0.03)，与男性相比，女性未调整的HR为2.08(95% CI：1.05~4.11)。在对年龄、LVEF和肌壁间心肌纤维化等主要DCM预后因素进行统计调整后，女性的风险增加更为明显（调整后HR：3.14；95% CI：1.55~6.35）。这些差异主要是由重大心衰事件的发生造成的。男性和女性的全因死亡或心律失常结局方面没有差异。2年后，女性性别对预后的影响减弱（2~5年调整后HR：0.69；95% CI：0.63~4.04）。男性5年KM估计值为10.1%，女性为11.3%。
敏感性分析
基线时，NT-proBNP浓度在男性和女性之间没有差异；因此，NT-proBNP未被纳入初步分析。然而，NT-proBNP是心衰的一个强有力的预后标志物。在该队列中，以房颤分层时，女性的NT-proBNP浓度高于男性。因此，我们在敏感性分析中对NT-proBNP和房颤进行了调整。在该队列中，NT-proBNP与结局无关，女性性别仍然是2年不良结局的独立预测因子。
由于男性和女性的NYHA心功能分级状态存在差异，本分析评估了在生存模型中纳入NYHA心功能分级是否会影响结局。在调整NYHA心功能分级后，女性性别仍然是2年不良结局的独立预测因子。
性别和主要结局之间的关联不依赖于选择的截止时间。0~1.5年和1.5~5年的敏感性分析显示，在对年龄、LVEF和肌壁间心肌纤维化等DCM主要预后因素进行统计调整后，女性DCM患者在0~1.5年期间继续表现出不良结局（调整后HR：3.83；95% CI：1.72~8.52）。与初步分析相似，1.5年后效果减弱（调整后HR：2.12；95% CI：0.95~4.70）。
评估性别特异性危险因素心肌纤维化和LVEF
在调整分析中，女性性别与不良结局风险增加相关，尽管女性研究参与者较少发生心肌纤维化，且更有可能有更好的LVEF，但本研究随后探讨了目前临床上最可信的DCM结局预测因子在男性和女性中是否具有相似的预后价值。研究发现，肌壁间心肌纤维化和LVEF均与男性和女性DCM患者的预后相关，但这两个变量与性别均没有显著的交互作用。因此，在本研究中，心肌纤维化和LVEF不是性别特异性的预后因子。无论男女，年龄也与结局无关。其他潜在的DCM预后因子如LA容积、NT-proBNP、hs-cTnI、LBBB和NYHA心功能分级也不是性别特异性的预后因子。这表明，还有一些未被发现的因素导致了DCM的性别特异性风险。
研究结论
本研究发现，女性性别是DCM早期自然病程中的不利调节因子。DCM女性早期（前2年）发生重大心衰事件的风险较高，这些重大心衰事件是由充血性并发症引起的，包括不能用年龄、肌壁间心肌纤维化或基线时LVEF解释的心衰住院。这些发现表明，性别应被视为DCM患者护理中的一个重要变量。需要进一步的工作来确定性别特异性危险因素，并了解这些性别特异性结局差异的病理生理或非生物学解释。
参考文献
Owen R, Buchan R, Frenneaux M, et al. Sex Differences in the Clinical Presentation and Natural History of Dilated Cardiomyopathy. JACC Heart Fail. Published online November 16, 2023. doi:10.1016/j.jchf.2023.10.009
