最新进展 | Circulation：冠状动脉疾病患者的非缺血性或双重心肌病

对于阻塞性冠状动脉疾病(CAD)患者，多项随机临床试验均未能证明冠状动脉血运重建后的预后有所改善。造成这些结果的潜在原因包括：现代CAD治疗效果显著，以及冠状动脉微血管功能障碍的混杂影响。一些阻塞性CAD患者发生非缺血性心肌病(NICM)，有时被错误地归类为缺血性心肌病(ICM)，这可能是冠状动脉血运重建治疗效果不佳的一个未被充分探究的原因。阻塞性CAD合并NICM患者可能对冠状动脉血运重建反应不佳，因为冠状动脉血运重建只针对CAD，但CAD并不是心肌病的病因。然而，目前在阻塞性CAD患者中NICM的流行病学和临床意义缺乏大规模的数据。这些数据有助于了解同时发生的NICM如何导致冠状动脉血运重建治疗效果不佳，也有助于改进冠状动脉血管重建患者的选择，并改善所有CAD患者的预后。20多年来，心血管磁共振成像(CMR)一直独立于冠脉造影结果被用于区分ICM和NICM。CMR为研究阻塞性CAD患者的NICM提供了一种独特的工具。本研究旨在接受过CMR的阻塞性CAD患者中调查NICM的患病率和预后意义。

本研究收集了2004年至2020年期间，在明尼苏达大学M Health Fairview系统内的4家医院中接受临床CMR和晚期钆增强(LGE)成像以评估心室功能和瘢痕的阻塞性CAD连续患者的回顾性队列（UMNCMRCAD注册研究）。主要纳入标准：患者年龄≥18岁，患有动脉粥样硬化阻塞性CAD（定义为在CMR之前或之后1年的任何时间通过有创冠状动脉造影发现的左前降支动脉[LAD]、回旋支动脉[Cx]或右冠状动脉(RCA)中的1条或以上发生狭窄≥70%和/或左主冠状动脉[LM]）狭窄≥50%）。无论在CMR时CAD是否进行血运重建，患者都被纳入研究。排除标准包括CMR前的心脏移植、复杂先天性心脏病和心脏肿瘤。

对于结局分析，使用改进的Duke预后指数将CAD的严重程度分为以下4类：1) 除近端LAD或LM冠状动脉外1支冠状动脉存在阻塞性疾病；2)  除LM冠状动脉外的2支冠状动脉或近端LAD存在阻塞性疾病；3) 除LM冠状动脉外的3支冠状动脉或近端LAD在内的2支冠状动脉有阻塞性疾病；4) LM冠状动脉阻塞性疾病。患者被分配到最高的疾病类别。二尖瓣反流严重程度来自于CMR前末次或CMR后1年内的超声心动图检查报告。对于CMR后1年内没有超声心动图检查报告的患者（占研究队列的16%），使用Heitner等人建立的参数从电影CMR图像评估二尖瓣反流的严重程度。主要结局是全因死亡或心力衰竭(HF)住院的复合结局。次要结局是全因死亡、心衰住院和心血管死亡。

筛查13306名阻塞性CAD患者后，确定的3023名连续患者组成了该研究队列。中位年龄为66岁，76%为男性。心血管危险因素的患病率预期很高，分别有82%和35%的人被诊断为高血压和糖尿病。在接受CMR之前，59%的患者有心肌梗死(MI)史，62%有经皮冠状动脉介入治疗(PCI)史，20%有冠状动脉旁路移植(CABG)史。总体而言，91%的患者在CMR前进行了冠状动脉造影。就CAD严重程度而言，11%的患者有左主干(LM)冠状动脉疾病，其余患者的分布几乎相同：1支、2支或近端LAD疾病，3支或2支伴近端LAD疾病。8%的患者被确定为中度或重度二尖瓣反流。

CMR结果

整个队列的中位LVEF为46%；44%患者的LVEF≥50%，40%患者的LVEF≤40%。LGE患病率为74.9%；70.1%患者的LGE为MI型，6.3%的LGE为非MI型。整体LGE程度中位数为10.5%。

研究发现，视觉评分法与半自动量化法测定的瘢痕程度之间有很强的相关性，Pearson相关系数r=0.89；P<0.001。两名独立调查人员视觉评分的再现性分析显示，LGE存在与否完全一致(κ=1.00），并且与LGE程度具有非常强的相关性（Pearson相关系数r=0.96；P<0.001）。

心肌病的病因

在3023例研究患者中，551例(18.2%)患有CAD+noCM，1960例(64.8%)患有CAD+ICM，280例(9.3%)患有CAD+NICM，232例(7.7%)患有CAD+dualCM。因此，512例(16.9%)患有CAD+NICM或dualCM。

研究患者中，1709例(56.5%)患者的LVEF<50%，其中1409例(82.2%)为CAD+ICM，139例(8.1%)为CAD+NICM，166例(9.7%)为CAD+dualCM。因此，305例(17.8%)患者的LVEF<50%并伴有CAD+NICM或dualCM。对重度CAD进行更保守的定义以界定伴有冬眠心肌的CAD+ICM，当重度CAD被定义为至少1支近端无血运重建的心外膜冠状动脉80%狭窄或LM冠状动脉60%狭窄时，CAD+ICM的患病率降至63.8%，CAD+NICM或dualCM的患病率增至17.9%。当重度CAD被定义为至少1支近端无血运重建的心外膜冠状动脉90%狭窄或LM冠状动脉70%狭窄时，CAD+ICM的患病率进一步下降至63.2%，CAD+NICM或dualCM的患病率进一步增加至18.6%。

NICM的病因

在CAD+NICM或dualCM患者中，NICM最常见的可识别病因是肥厚型心肌病、高血压性心肌病和瓣膜功能障碍相关心肌病。有21.3%的病例无法确定NICM的具体病因；102例肥厚型心肌病患者（包括4例第二病因NICM），最大壁厚中位数为1.7 cm（IQR为1.5~1.9）。对4例患者进行基因检测，未发现病理变异；在46例快速心律失常相关心肌病患者中，33例有房性快速心律失常（26例心房颤动，5例心房扑动，2例房性心动过速），13例有频繁的室性早搏；在30例心脏淀粉样变患者中，26例确诊，其中23例为ATTR型心脏淀粉样变（14例经心内膜心肌活检确诊，8例经锝焦磷酸盐[^99mTc-PYP]扫描确诊，1例同时使用两种方法确诊），3例为AL型淀粉样变性（2例经骨髓活检确诊，1例经心内膜心肌活检确诊）；11例遗传性/家族性扩张型心肌病患者中，2例有心肌病家族史，1例有心原性猝死家族史。3例患者进行基因检测，1例发现TTN截断突变，2例发现意义不明的突变；4例心脏结节病患者中，2例经心内膜心肌活检确诊，2例经心外组织学确诊；3例法布里心肌病均经基因检测确诊。

未被怀疑的NICM

在CAD+NICM或dualCM患者中，51%患者（38%的CAD+NICM和67%的CAD+dualCM）在接受CMR之前并未临床怀疑患有CAD+ICM以外的心肌病。

心肌病病因的CMR结果

CAD+ICM患者的中位LVEF为40%(IQR 29~51)，而CAD+NICM或dualCM患者的中位LVEF为46%(IQR 31~59)。在1960例CAD+ICM患者中，有1914例(97.7%)患有LGE，而在512例CAD+NICM或dualCM患者中有348例(68.0%)患有LGE。CAD+ICM患者的中位整体LGE程度为左室质量的17.9%(IQR 8.9~28.9)，而CAD+NICM或dualCM患者的中位整体LGE程度为3.1%(IQR 0.0~9.1)。

临床结局

该研究队列的中位随访时间为4.8年(IQR 2.9~7.6)，总计随访15393个患者年。在此期间，有856例患者死亡。其中心血管死亡399例(46.6%)，非心血管死亡388例(45.3%)，死因不明69例(8.1%)。571例患者HF住院，其中32例接受左心室辅助装置，30例接受心脏移植。总体而言，1116例患者发生了全因死亡或心衰住院的主要结局。

在30例接受心脏移植的患者中，与心脏移植病理检查确定的病因相比，使用研究算法确定的心肌病病因在所有患者中都是准确的。

研究结局与心肌病类型的相关性

根据Kaplan-Meier分析，与CAD+ICM患者相比，CAD+NICM或dualCM患者的全因死亡或HF住院的主要结局，以及全因死亡的次要结局风险更高，（两种比较的log-rank P<0.001）。同样，在考虑竞争风险的累积发生率函数分析中，与CAD+ICM患者相比，CAD+NICM或dualCM患者的次要结局（HF住院和心血管死亡）风险更高（Gray 's P<0.001和P=0.030）。同样的未经调整的分析显示，与CAD+ICM患者相比，CAD+noCM患者所有4种结局的风险都较低。

在Cox多变量比例风险回归分析中，与CAD+ICM患者相比，CAD+NICM或dualCM患者的全因死亡或HF住院主要结局的风险更高（校正后HR 1.23；95%CI 1.06~1.43；P=0.007）。CAD+NICM或dualCM患者的全因死亡和HF住院的次要结局风险也更高(HR 1.21；95%CI 1.02~1.43；P=0.032，HR=1.37；95%CI 1.11~1.69；P=0.003)，而心血管死亡风险无差异(HR 1.15；95%CI 0.89~1.48；P=0.28）。同样的校正分析显示，与CAD+ICM患者相比，CAD+noCM患者所有4种结局的风险都较低。

在LVEF<50%患者的亚组分析中，CAD+NICM或dualCM患者的主要结局（全因死亡或HF住院）和次要结局（HF住院）的风险更高，而次要结局（全因死亡和心血管死亡）的风险与CAD+ICM患者没有差异。

在敏感性分析中，与CAD+ICM患者相比，CAD+NICM患者发生主要结局的风险更高（校正后HR 1.35；95%CI 1.11~1.63；P=0.002），但CAD+dualCM患者的主要结局风险没有差异（校正后HR 1.10；95%CI 0.90~1.36；P=0.33）。

在额外的敏感性分析中，将重度CAD定义为至少1支近端未血运重建的心外膜冠状动脉80%狭窄或LM冠状动脉60%狭窄，CAD+NICM与较高的主要结局风险相关，校正后的HR为1.19；95%CI 1.03~1.38；P=0.018。根据至少1支近端未血运重建的心外膜冠状动脉90%狭窄或LM冠状动脉70%狭窄的定义，CAD+NICM与主要结局无统计学意义的较高风险相关，校正后的HR为1.14；95%CI 0.99~1.33；P=0.065。

在转诊进行临床CMR检查的CAD患者中，每6例患者中就有1例发现NICM或dualCM，与ICM相比，NICM或dualCM的长期预后更差。在阻塞性CAD患者中，同时发生NICM或dualCM可能导致冠状动脉血运重建预后获益不佳。

参考文献