最新进展 | Eur J Heart Fail：射血分数保留的心力衰竭患者的舒张运动负荷试验

劳力性呼吸困难通常不能归因于某种单一疾病，除了静息评估外还需要进一步检查。尽管超声心动图所示舒张功能参数和右心导管检查(RHC)所得静息肺动脉楔压(PAWP)均在正常范围，运动试验可识别射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)导致的左心室顺应性受损。随着HFpEF新疗法的不断出现，需要有效的检测和标准化的诊断方法，以保证适当的个体化治疗。运动时PAWP升高至≥25 mmHg与疑诊HFpEF患者的较高死亡率相关。目前的建议是在静息评估后，在疑诊病例中以运动RHC(exRHC)或负荷超声心动图的形式进行运动负荷试验。可通过HFA-PEFF评分（初始评估、超声心动图及利钠肽评分、不确定情况下功能学检查、最终病因诊断）进行风险分层，初始评估2~4分为隐匿性HFpEF。由于RHC是评估血流动力学的金标准，因此，静息时PAWP处于临界值(12~15 mmHg)和/或负荷超声心动图检查结果不确定的患者，建议进行exRHC。本研究旨在探索四种模式（被动抬腿、补液试验、动态握力和踏车运动）是否能在有HFpEF（由HFA-PEFF评分定义的隐匿性HFpEF）风险的患者中产生相当的PAWP升高。

这是一项前瞻性、单臂研究，连续招募了门诊中疑似HFpEF且左室射血分数≥50%的患者，即在无创检查评估中，HFA-PEFF评分为2~4分。必须排除非心脏原因导致的呼吸困难，在纳入研究之前，必须使用CT、心肌核素显像或冠状动脉造影检查明确冠状动脉疾病。年龄<18岁或无法进行负荷试验的患者，在静息超声心动图提示轻度以上瓣膜关闭不全或狭窄或存在心内分流者也被排除在外。在RHC前两天内完善标准静息超声心动图和实验室检查。RHC当日进行KCCQ-12评估患者日程生活能力。共有65例患者符合研究纳入标准；34例患者同意进行exRHC检查。排除了静息时PAWP≥15 mmHg或平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg的患者，以及运动时PAWP未升高至≥25 mmHg但静息时PAWP<15 mmHg的患者。研究组与明显健康的个体（定义为静息时mPAP<25 mmHg，PAWP<15 mmHg，以及所有负荷模式下PAWP<25 mmHg的患者）进行比较，以区分每种模式的临界值。

主要研究结局是在四种模式的舒张负荷试验，PAWP从静息到峰值时的增量(ΔPAWP)。次要结局是四种负荷试验中mPAP(ΔmPAP)、肺血管阻力(ΔPVR)、CO(ΔCO)、mPAP/CO比率(ΔmPAP/CO)和PAWP/CO比率(ΔPAWP/CO)之间的差异。采用三个数据点（25W、50W和峰值运动）确定比值。ΔPAWP/CO和ΔmPAP/CO的计算方法是静息值与25W、50W和峰值运动时的平均值之差。握力比值计算方法为静息、20秒、40秒和峰值运动时的差值，而抬腿则在静息、10秒、20秒和30秒后进行评估。在测量期间的三个时间点（100、200和300秒）也测定了补液试验。

由于COVID-19疫情期间受试者的拒绝率异常增高，该研究在对19名患者进行中期分析后提前终止。主要结局证实各种模式的负荷试验之间PAWP升高存在差异。为了避免患者进一步接受有创检测，出于伦理考虑，此研究被终止。

基线特征

受试者主要由男性患者组成，糖尿病患者数量少，合并症（如房颤或冠状动脉疾病）比例低；没有患者接受ARNI或SGLT2i治疗。超声心动图基线特征显示左、右心室功能保留，平均HFA-PEFF评分为3分。exRHC期间进行运动试验，未出现任何严重不良事件。

舒张负荷试验各模式的比较

与基础值相比，被动抬腿显示PAWP(16.5±7.0 mmHg，P=0.030)、mPAP/CO(4.3±1.0 mmHg/L/min，P=0.045)、PAWP/CO(2.8±1.2 mmHg/L/min，P=0.020）和mPAP(24.8±5.5 mmHg，P=0.034)升高，但CO(6.0±1.3 L/min，P=0.520)和PVR(1.5±0.6WU，P=1.000)并未升高。

补液试验显示PAWP(18.1±5.6 mmHg，P=0.003)、mPAP(24.4±8.2 mmHg，P=0.027)和PAWP/CO(3.1±1.1 mmHg/L/min，P=0.007)升高，但CO(6.2±1.6 L/min，P=0.145)、PVR(1.3±0.5 WU，P=0.878)和mPAP/CO(4.2±1.6 mmHg/L/min，P=0.077)未升高。

动态握力试验显示，与静息值相比，PAWP(18.4±6.6 mmHg，P<0.001)、mPAP(28.1±7.8 mmHg，P<0.001)、CO(7.0±2.0 L/min，P<0.001)和mPAP/CO(4.3±1.6 mmHg/L/min，P=0.010)升高，但PVR(1.4±0.7 WU，P=0.996)和PAWP/CO(2.8±1.3 mmHg/L/min，P=0.099)差异无统计学意义。

与静息时相比，踏车运动试验显示PAWP(31.1±3.9 mmHg，P<0.001)、mPAP(43.8±6.9 mmHg，P<0.001)、CO(8.4±2.5 L/min，P<0.001)、mPAP/CO(5.6±1.9 mmHg/L/min，P<0.001)和PAWP/CO(4.0±1.5 mmHg/L/min，P≤0.001)均升高，但PVR(1.4±0.7，P=0.985)无统计学差异。

肺血管阻力(P=0.634)在各组之间没有差异。

负荷试验模式对峰值运动PAWP及ΔPAWP的影响

与其他方式相比，踏车运动试验显示，静息和峰值运动之间的ΔPAWP(22.3±5.0 mmHg，P<0.001)、ΔmPAP(27.2±7.1 mmHg，P<0.001)、ΔPAWP/CO(2.2±1.4 mmHg/L/min，P<0.001)、ΔmPAP/CO(2.3±2.0 mmHg/L/min，P<0.001)和ΔCO(3.3±2.6 L/min，P<0.001)差异最大。被动抬腿(ΔPAWP 7.7±8.0 mmHg)、补液试验(ΔPAWP 9.2±6.4 mmHg)和动态握力(ΔPAWP 9.6±7.5 mmHg)并不能根据PAWP≥25 mmHg的临界值明确诊断HFpEF。在被动抬腿、补液试验和握力试验中，只有10.5%的患者达到了PAWP≥25 mmHg。

负荷超声心动图与有创检查之间的相关性

比较静息时和峰值运动时的超声心动图，发现组织多普勒流速（间隔e′：P=0.258，95% CI -2.5~0.6；侧壁e′：P=0.623，95% CI -1.3~1.8），TR流速(P=0.409，95% CI -0.5~0.2)，间隔E/e′(P=0.080，95% CI -4.4~0.2)无差异，而侧壁E/e′(P=0.008；95% CI -5.0~-1.5)在运动时更高。踏车运动时峰值PAWP与TR流速之间存在中等相关性(r=0.510，P=0.026），但与侧壁(r=-0.093，P=0.706)和间隔E/e′几乎没有相关性(r=-0.078，P=0.751)。由于图像质量有限，无法对所有患者进行应变分析。

随机化对负荷试验变量的影响

根据GEE模型中的连续试验模式，将负荷试验主要和次要结局的影响因素进行了校正。本研究分析了负荷试验顺序的额外累积效应（负荷试验顺序1~4用于四次随机试验），发现顺序对PAWP有显著影响(P<0.001)。基于基础数据，无法确定触发特定PAWP反应的特定试验顺序，并且需要更大的样本量。 

每种模式的临界值

由PAWP未升高至25 mmHg以上的患者(n=6)组成的对照组与研究人群进行比较。以踏车运动试验为参考(AUC 100%)，握力试验在组间区别方面表现出较高灵敏度(94.7%，AUC 80.7%)，而补液试验的特异性最高（83.3%，AUC 78.9%）。抬腿试验的AUC最低(73.7%)。

研究组与对照人群的比较

对照组更年轻，KCCQ-12评分的心衰症状更少，而基线超声参数仅显示在对照组中间隔e′较高。在负荷超声心动图中，与对照组相比，研究组显示较低的间隔e′(9.5±4.2 vs 10.9±0.9，P=0.009)和较高的间隔E/e′(12.3±7.1 vs 7.7±1.3，P=0.009)。对照组收缩期PAP略高于对照组(28.7±3.4 vs. 24.5±9.3 mmHg，P=0.028)，但侧壁e′(10.4±3.3 vs. 9.1±1.0，P=0.817)和侧壁E/e′(11.5±6.2 vs. 8.7±0.8，P=0.061)两组间无差异。

基线RHC数据，包括前负荷指标平均右心房压，在研究组和对照组之间没有差异。在所有模式下，研究组和对照组之间的PAWP、mPAP以及mPAP/CO和PAWP/CO的比值均存在差异。收缩压和心率升高幅度在踏车运动组最高。虽然心率在踏车运动中比其他负荷试验中增加得更明显，但两组的每搏输出量增加幅度不大。研究组和对照组的PAWP、mPAP、PAWP/CO和mPAP/CO绝对值以及所有结局变量上均存在差异。

当使用不同的负荷试验模式时，需要应用特定模式的临界值。踏车运动负荷试验优于其他试验模式，可以根据指南推荐的峰值运动时PAWP≥25 mmHg明确诊断运动诱发的HFpEF。

参考文献