最新进展 | Eur J Heart Fail：心力衰竭中神经肽Y水平升高是预后的独立预测因子

交感神经系统的过度激活是位于心力衰竭(HF)复杂神经激素激活的核心。儿茶酚胺的循环水平与死亡风险相关，β受体阻滞剂抑制交感神经系统是针对心衰的主要治疗方法。神经肽Y(Neuropeptide Y，NPY)是一种36氨基酸的肽，由中枢和周围神经系统在交感神经长时间激活后释放，在许多生理功能中起着重要作用。它是心脏中最丰富的神经肽，存在于连接血管、心肌细胞和心内膜的神经元中。NPY与去甲肾上腺素一起由心脏交感神经末梢释放，作为心脏功能的协同递质和局部调节剂，同时也是一种有效的血管收缩剂，减少副交感神经驱动并增加心肌细胞钙负荷，因此它可能在心衰的病理生理学中具有重要作用。本研究对接受包括β-受体阻滞剂在内的现代疗法的大型前瞻性心衰患者队列中的NPY水平进行了检查，以确定外周静脉样本中测得的NPY水平是否能独立预测不同左室射血分数(LVEF)的心衰患者的预后。

本研究纳入了两项独立队列研究中的心衰患者，这两项研究既包括门诊患者，也包括因失代偿发作而住院患者。门诊队列于2006年12月至2009年期间入组，心衰住院队列于2013年1月至2014年12月期间入组。心衰（急性和慢性）的诊断是根据招募时欧洲心脏病学会推荐的心衰定义进行的。门诊队列的合格参与者是在失代偿性心衰住院期间确定的，并在出院后1个月被邀请参加随访。如果参与者年龄>18岁且B型利钠肽水平(BNP)>100 pg/ml，则被纳入研究。主要排除标准是筛选时患有心肌梗死(MI)或患有可能降低预期寿命或认知能力的疾病。如果住院队列有心衰的体征和症状，BNP>100 pg/ml，且超声心动图检查有心功能障碍的客观证据（LVSD、充盈压升高或明显的瓣膜疾病），则符合纳入标准。门诊队列的参与者从研究之日（2007年1月16日至2009年3月6日）进行随访，直至死亡或2012年8月31日失访。住院队列患者的随访时间为12个月到21个月。研究的结局包括心血管死亡或心衰首次住院的复合终点、其组成部分和全因死亡。

在961例患者中，833例患者可以测量NPY。NPY的平均浓度为25.8±18.2 pg/ml，中位水平[IQR]为22.6 [14.6~32.0] pg/ml。男性的平均NPY为26.3±20.7 pg/ml，女性的平均NPY为25.8±18.2 pg/ml(P=0.34)，中位水平分别为23.0[14.0~32.0]和21.5 [14.0~31.0] pg/ml。

患者特征

以最佳临界值29 pg/ml来定义高/低NPY水平。NPY较高的患者年龄较大（73±10岁 vs 71±11岁），男性居多。总的来说，NPY较高的患者整体情况表明心衰程度更严重：BNP水平较高，LVEF和eGFR水平较低。NPY较高的患者袢利尿剂使用率更高(91.4% vs 83.4%，P<0.001)，他们更有可能存在缺血性病因，并在过去两年内被诊断患有心衰。超过70%的患者接受ACEi或ARB治疗，超过60%的患者接受β受体阻滞剂治疗。在NPY高或低的患者中，ACEi或ARB的使用没有差异，但在NPY高的患者中，β受体阻滞剂的使用率更高。

与NPY的相关性

调整年龄、性别和eGFR后，NPY水平升高与BNP水平和eGFR水平相关(r=0.07，P=0.03和r=-0.20，P<0.001)，但与LVEF无关(r=-0.02，P=0.59)。

结局的NPY阈值

使用二元递归分区分析，确定了最好识别患者达到死亡结局的NPY阈值。该临界值为29.0 pg/ml，略高于中位水平(22.6 [14.6~32.0] pg/ml)。

临床结局

根据NPY阈值划分，NPY＜29 pg/ml和≥29 pg/ml的患者分别有561例和272例。在中位随访36.2个月期间，298例因心衰住院（NPY＜29 pg/ml组195例 vs ≥29 pg/ml组103例，校正后P=0.973），362例死亡（NPY＜29 pg/ml组210例 vs ≥29 pg/ml组152例，校正后P=0.023），其中209人死于心血管疾病（NPY＜29 pg/ml组110例 vs ≥29 pg/ml组99例，校正后P=0.003）。在心血管死亡或心衰住院的复合结局方面，两组患者之间无统计学差异。在NPY水平较高的患者中，每100患者年的事件发生率始终较高。

在调整了已知的预后因子（包括BNP、射血分数和eGFR）后，NPY高的患者心血管死亡或因心衰住院的风险在数值上更高，但没有统计学意义，两组NPY患者因心衰住院的风险相同。高NPY组患者心血管死亡风险增加56%(HR 1.56 [95%CI 1.21~2.1]，P=0.003)。与NPY<29 pg/ml的患者相比，NPY≥29 pg/ml的患者全因死亡风险更高(HR 1.30 [95%CI 1.04~1.62]，P=0.02)。与非CV死亡风险无相关性(HR 1.05 [95% CI 0.74~1.50]，P=0.788)。如预期一致，NT-proBNP较高和射血分数较低的患者心衰住院的风险较高（BNP每增加1 log单位和EF每减少5%的校正后HR(95% CI)分别为1.48(1.29~1.70)，P<0.001和1.09(1.04~1.14)，P<0.001)。以连续变量建模时，观察到类似的模式，在多因素调整后，NPY较高与全因死亡和心血管死亡的高风险相关，但与心衰住院无关。在MAGGIC风险评分中加入NPY并未改变C统计量、IDI或NRI。

在不同LVEF的HF患者中，较高的NPY水平与较高的BNP水平，以及和较差预后有关的其他已知特征相关。研究发现，在调整了包括BNP在内的其他因素后，NPY仍然是死亡的预测因子。本研究结果表明，NPY可用于识别HF高危患者，并且NPY受体可能是一个有用的治疗靶点。

参考文献