最新进展 | Eur Heart J：先天性矫正型大动脉转位终末期心力衰竭：一项多中心研究

因先天性矫正型大动脉转位(ccTGA)所致体循环右心室的患者，收缩功能会逐渐下降，最终导致充血性心力衰竭(CHF)。然而，病程多变，导致病情恶化的因素仍然知之甚少。有些患者很早就会恶化至终末期心力衰竭，而另一些患者尽管右心室(RV)收缩功能障碍，却可能数十年无症状。这种疾病的罕见性限制了相关研究。该病发病年龄不一、病变类型和合并症多种多样，因此相关研究面临挑战。该病存在相当大的异质性，那些合并严重心脏缺陷（包括肺动脉瓣狭窄[PS]或室间隔缺损[VSD]）的患者通常早期就被诊断出来，而那些没有这些复杂病变的患者可能要到成年后才被发现。无论是哪一类患者，都缺乏预后预测指标。既往研究在药物治疗、机械辅助装置和移植等领域均存在为空白。这项多中心研究收集了一个大型成人ccTGA队列的临床数据，以量化临床终末期心力衰竭事件（即需要机械循环支持[MCS]、心脏移植或死亡）的发生率和相关危险因素。

这是一项多中心、回顾性队列研究，对接受心房调转手术的右襻型大动脉转位(D-TGA)患者体循环右心室的结局进行了等效研究。纳入标准为ccTGA，首次评估时年龄≥18岁，1年或更长时间内至少在成人先天性心脏病(ACHD)门诊就诊两次（以排除那些临床病程较晚或失访的患者）。排除标准为解剖单心室或姑息治疗，以及接受过既往Rastelli或双调转手术。合并VSD、瓣膜性或瓣下性PS、右室双出口或内脏位置畸形/异位畸形的患者被视为复杂性患者。主动脉缩和房间隔缺损未列入其中。主要复合结局为需要机械循环支持(MCS)、心脏移植或死亡。

研究队列

最终队列包括来自29个参与中心的558例患者（48%为女性）。首次就诊时中位年龄为32.8岁(IQR 23.5~47.1)岁，末次临床随访时的中位年龄为42.1岁(IQR 32.5~55.6)岁。283例(51%)患者存在上述复杂解剖结构，包括VSD（228例，41%），PS（146例，26%），内脏位置畸形（包括异位畸形）（55例，10%）或上述任何组合。41例(7%)患有先天性ASD，10例(2%)患有主动脉缩窄，86例(15%)患有右心或中位心，31例(6%)患有Ebstein样三尖瓣(TV)。该队列包括92例(16%)接受过一次或多次儿童心脏手术（年龄<18岁）的患者，这些手术通常是为了增加肺血流量或封堵VSD。

主要结局

随访时间为8.7±4.9年（最短1.0年，最长19.1年），达到和未达到主要结局的患者随访时间相似。有75/558例发生了主要结局（13.4%，95% CI 11%~17%，15.4次事件/1000人年）。其中包括11例MCS植入（3例后续进行了移植，其中1例在2周内死亡），12例未植入MCS直接移植（其中1例院内死亡），以及52例死亡且未植入MCS或移植。其中25例(48%)死于心力衰竭，7例(13%)死于原因不明的猝死或心律失常，其中包括2例最近刚接受过TV手术的患者。其他死亡原因包括病毒性肝硬化肝移植并发症、心内膜炎、肺炎、跌倒后颅内出血、结肠癌和帕金森病。一人死于肺静脉隔离手术的并发症。12例(23%)死亡原因不明。 

发生主要结局时的中位年龄为51.3(IQR 37.2~62.9)岁，比存活患者末次随访时的中位年龄41.5(IQR 32.7~55.0)岁要大(P<0.001)。虽然死亡患者的年龄跨度很大，但达到主要结局的患者比例随着年龄的增长而增加，从年龄<30岁的4.2%(95% CI 1.6%~6.7%)增加到60~70岁的34.6%(95% CI 16.3%~52.9%)。纳入时有5例患者年龄超过70岁，其中2例在随访期间死亡。

与主要结局相关的因素（机械循环支持/心脏移植/死亡）

那些达到主要结局且初次就诊时年龄较大的患者患糖尿病的可能性更大，体重和体重指数(BMI)较高，静息心率也偏高，静息时的血氧饱和度较低。那些服用β受体阻滞剂、利尿剂或阿司匹林但不服用抗凝剂或血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ACEi/ARB)的患者更容易达到主要结局。达到主要结局的患者血清肌酐水平较高，估计肾小球滤过率(eGFR)较低，BNP比率（报告值/正常值上限）和Ln BNP比率较高，白蛋白水平较低。

主要结局也与初次就诊前房性心律失常发生率较高有关，但与室性心律失常、晕厥或导管消融无关。成年前植入起搏器、初次就诊时植入起搏器，或初次就诊时已有起搏心律在组间并无差异。在初次就诊时植入ICD或CRT在达到主要结局的患者中更为常见。

超声心动图、心肺运动试验和冠状动脉造影(CMR)检查结果在各组间相似。几乎所有患者的超声心动图结果与初次就诊一致(n=542，97%)。尽管随访时间较短，但在初始和随访超声心动图检查中，达到主要结局的患者中严重右室收缩功能障碍的比例更高。排除初次就诊前患有TVR的患者(n=62)，右心室功能障碍和TR均在正常~轻度范围内的患者的事件发生率最低(13/181，7%)，中度~重度范围内患者的事件发生率最高（31/110，28%，P<0.001，未考虑随访时间）。左心室流出道(LVOT)流速无组间差异。

在进行过心肺运动试验的患者中(n=238，43%)，达到主要结局的患者的VO₂峰值占标准化预测值的百分比较低。峰值心率和呼吸交换率(VE/VCO₂)无统计学差异。在181例（占整个队列的32%，占初次就诊时未植入起搏器/ICD的患者队列的47%）患者中报告了带有容积测量的CMR数据。发生主要结局的患者中，右室和左室舒张末期和收缩末期指数较大，而右室和左室射血分数较低。在达到主要结局的患者中，每搏输出量指数和心脏指数没有差异。

随访期间的事件

达到主要结局的患者更有可能在随访期开始使用利尿剂(32% vs 13%，P<0.001)或醛固酮拮抗剂(28% vs 11%，P<0.001)，但新开β受体阻滞剂或ACEi/ARB可能性较小。随访期间发生的事件包括新发心力衰竭入院（有主要结局的患者和无主要结局的患者中分别有51%和11%，P<0.001）、主要不良心律事件(47% vs. 11%，P<0.001)以及需要植入ICD(32% vs. 11%，P<0.001)，而在随访期间新发房性心律失常、非持续性室性心动过速、起搏器植入以及需要新的心脏手术（包括TVR）并无差异。房内折返（扑动）和房颤都很常见：22%的新发房性心律失常是扑动，49%是颤动，20%是房性心动过速。房颤患者比房扑患者年龄更大（45.0±13.1岁 vs 38.3±11.5岁，P<0.001）。少数患者(n=47)在随访期间接受了消融手术。

随访期间，58例患者（占总队列的10%）进行了首次TV手术（即不包括重做TV手术），除1例外，其余患者均报告了超声心动图数据。其中，41%的患者在手术前患有中重度右心室功能障碍；随访时，这一比例增加到70%(40/57)。术前患有或无中重度右心室功能障碍的患者在达到主要结局方面没有统计学差异(10% vs 8%)。在研究期间接受任何TV干预的120例患者中，71例(59%)还患有房性心律失常(P<0.001)。对于同时患有这两种疾病的患者，TVR年龄与首次房性心律失常年龄之间呈线性关系(R=0.75，P<0.001)。

Kaplan-Meier曲线显示：将起搏器植入、TVR、房性心律失常和室性心律失常的首次发生作为单独的暴露事件，将每个事件的首次发生时间作为零时间（无论是在首次就诊之前还是之后）。室性心律失常后的20年存活率达到50%。在起搏器植入、TVR或房性心律失常后，患者病情恶化的速度要慢得多，在40年后达到主要结局的人数比例<50%。

为了直观地显示整个队列中事件的严重程度，按照患者末次随访时的年龄（按行排列），以及首次发生房性心律失常、室性心律失常、起搏器植入或TVR的经历绘制了图表。临床事件很常见，并贯穿整个生命周期。

早期手术的潜在影响

有92例患者在儿童时期需要进行重大心脏干预，其中肺动脉闭锁23例，TV干预32例。与年龄和性别匹配的对照组相比，类Ebstein TV的比例相似(7% vs. 5%)，但儿童时期接受干预的患者中有更多人接受过TVR（如预期的那样），因此TR的严重程度较低，初次就诊时使用抗凝药物的人数也较多。中重度右心室功能障碍患者的比例无统计学差异。两组在药物方面没有差异。13例(14%)患者达到主要结局，中位年龄为33.7(IQR 26.0~44.2)岁，而对照组有11例(6.4%，P<0.004)，中位年龄为43.8(IQR 35.3~56.5)岁。早期手术的患者在随访中更容易发生房性或室性心律失常。与年龄和性别匹配的对照组相比，儿童时期手术需要根据首次发生房性心律失常的时间（单因素HR 2.62，95% CI 1.81~3.8，P<0.001）、首次发生室性心律失常（单因素HR 4.67，95% CI 2.9~7.53，P<0.001）、首次起搏器植入(HR 2.12，95% CI 1.49~3.02，P<0.001)或ICD植入(HR 3.75，95% CI 2.22~6.35，P<0.001)来区分患者。

多因素分析

在使用初次就诊结果的多因素模型中，复合主要结局的独立预测因子是初诊时年龄较大（每增加10岁的HR 1.44，95% CI 1.21~1.70，P<0.001）、既往心力衰竭入院(HR 4.44，95% CI 2.61~7.56，P<0.001)，以及超声心动图显示的严重右心室功能障碍(HR 3.50，95% CI 1.98~6.21，P<0.001)。非独立预测因素包括房性心律失常、室性心律失常、QRS持续时间、使用受体阻滞剂、使用利尿剂和eGFR。当排除儿童时期手术的患者时，这些因素均具有显著性，当仅限于初次就诊时年龄≥40岁的患者时，这些变量仍具有独立性，唯一的例外是eGFR具有显著性，而使用利尿剂无显著性。如果将儿童期接受手术的患者单独分析，初次就诊前植入ICD是唯一的单因素预测因子。

在ACHD中心就诊的ccTGA患者通常在五、六十岁或更早时易进展为终末期心力衰竭。独立预测因素包括年龄较大、右心室功能恶化和既往心力衰竭入院，但不包括解剖复杂性、TV手术史或肺下梗阻史。尽管有相对较大的多中心队列，但仍然难以准确预测哪类患者最有可能迅速发展为终末期心力衰竭。对该数据的进一步分析将进一步阐明ccTGA患者预后较差的预测因素。

参考文献