2019年底爆发的新型冠状病毒(COVID-19)疫情严重影响了全球的社会经济和医疗保健系统。2020年初，国际病毒分类委员会宣布：新型冠状病毒的正式分类命名为严重急性呼吸综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)。SARS-CoV-2通过其包含的S蛋白与宿主细胞膜相关受体结合进而侵入并损伤靶细胞，这些受体广泛分布于宿主靶器官的表面，尤其是血运极为丰富的脏器如肺、心脏、肾脏及胃肠道及血管内皮细胞等。有研究表明，血管内皮损伤是导致各脏器功能进一步发生障碍，甚至出现功能衰竭的原因之一[1]。本文简要概述了SARS-CoV-2和血管内皮损伤之间的相关性及改善内皮功能对COVID-19患者的临床获益。
血管内皮细胞是一类血管内壁的单层扁平上皮细胞，具有吞噬异物、细菌、坏死和衰老的组织的作用，同时对于维持血管张力、稳态至关重要，其功能障碍常导致血管收缩、炎症、渗出以及促凝等，进而导致靶器官损伤。在重症COVID-19患者中，全身性血管内皮炎症可产生内皮功能障碍，进一步导致严重的靶器官损伤。一项来自纽约的非阻塞性冠状动脉疾病的新冠病例中，1/3新冠患者心电图仍显示活动性缺血，主要的原因可能是微血管受损后出现内皮功能障碍[2]。另一项研究从3例重症COVID-19患者的病理切片中发现肾小球毛细血管环内皮细胞中存在病毒包涵体结构，同时也在其心脏、肺、肾、肝和胃肠道中发现了广泛的内皮炎症表现，提示SARS-CoV-2可能通过损伤血管内皮，进而导致全身靶器官功能障碍，甚至衰竭[3]。
研究发现，血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)在SARS-CoV-2攻击机体靶细胞中扮演着极其重要的角色。ACE2作为最重要的受体，广泛分布在重要脏器以及动静脉内皮表面，SARS-CoV-2通过与血管内皮上的ACE2受体结合，攻击并损伤血管内皮细胞，进而导致内皮功能障碍。可能的机制包括直接和间接两方面：1. SARS-CoV-2病毒直接攻击内皮细胞，释放免疫反应细胞反应因子，直接导致血管内皮损伤；2. SARS-CoV-2病毒造成的炎症反应环境激活RAAS系统，或与内皮细胞表明ACE2受体结合产生内吞作用，或通过升高ROS最终导致NO生成减少，产生继发损伤[4]（图1）。
图1 SARS-CoV-2导致内皮功能障碍的机制
一项荟萃分析纳入了10项随机临床研究，以肱血流介导的血管舒张(FMD)为评价指标，评估血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对内皮功能障碍的影响，结果提示ACEI可显著改善肱部FMD，进而改善患者内皮功能障碍[5]。培哚普利作为高组织亲和力的一类ACEI，能充分抑制组织中RAAS活性，上调ACE2表达，降解Ang II，增加Ang-(1-7)，有利于修复损伤内皮，减轻肺损伤[6]。PERTINENT研究结果显示，培哚普利8 mg/d治疗1年后，内皮细胞凋亡率显著降底31%，改善内皮细胞凋亡[7]。
多项研究提示，RAAS抑制剂可改善COVID-19患者远期预后。一项荟萃分析结果显示，高血压合并COVID-19患者中，RAAS抑制剂干预组总生存率明显高于未使用RASS抑制剂组[8]（图2）。2021年发表在Nature Biotechnology上的一项研究结果显示，ACEI可抑制COVID-19相关的炎症反应，并增加细胞内的抗病毒反应，接受ACEI治疗的患者COVID-19危重症的风险较低[9]。一项以西班牙人群为基础的研究，COVID-19患者入院时接受ACEI治疗的患者相比于未接受ACEI治疗的患者死亡风险更低[10]。我国的一项临床研究纳入了1128例合并高血压的新冠肺炎患者，结果显示应用ACEI显著降低全因死亡风险[11]。因此，新冠疫情期间，多家权威学术机构(ESH、ISH、ESC、CSC)建议应严格按各类指南继续使用ACEI、他汀类、阿司匹林和β受体阻滞剂等药物，为合并有心血管疾病的COVID-19患者提供额外保护。
图2 A：高血压组 vs. 无高血压组；B：降压治疗组 vs. 无降压治疗组；C：RAAS抑制剂干预组 vs. 非RAAS抑制剂干预组。
综上，血管内皮损伤和内皮功能障碍是COVID-19患者常见的一种病理改变，尤其在重症COVID-19患者中，这一病理改变可进一步加重患者靶器官的损害，影响患者的临床结局。当机体受到SARS-CoV-2病毒攻击时，血管内皮细胞在面临病毒直接损伤的同时，还可因炎症、免疫反应等其他间接方式产生损伤，导致功能障碍。RAAS抑制剂，尤其是ACEI类中的培哚普利，具有修复内皮细胞，改善内皮功能的作用，对于合并有心血管基础疾病的COVID-19患者，能改善其远期预后。
靳凤琳，山东第一医科大学第二附属医院心血管内科主任，心三病区主任，主任医师，教授。山东省老年医学学会心血管病专业委员会副主任委员；山东预防医学会心血管疾病防治分会常务委员；山东省研究型医院协会心血管病学分会副主任委员；泰安市医学会心血管专业委员会副主任委员；山东省医师协会心电生理与起搏专业委员会常务委员；中华医学会心电生理和起搏分会山东电生理女医师联盟委员；高血压专业委员会委员。从事心血管病临床工作20余年，对冠心病、高血压、心力衰竭、心肌病及各种心律失常有独特的诊疗手段及见解。尤其擅长心血管介入诊疗，尤其是急诊PCI。在国内外核心期刊发表论文10余篇，主编、参编医学专著5部。获科研成果奖2项。
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