最新进展 | Nat Med：以尿钠指导的利尿治疗急性心力衰竭：一项实用的随机试验

急性心力衰竭(AHF)是导致住院的主要原因之一，发病率和死亡率很高。AHF患者的主要治疗目标是通过改善充血（主要是袢利尿剂）达到正常血容量。然而，入院后利尿反应的监测方法有很大差异。通常使用体重减轻等利尿反应的替代措施，但这些措施通常不敏感、不准确且影响缓慢。此外，大量AHF患者甚至在开始袢利尿剂治疗后早期就表现出利尿反应不足，这与残余充血、死亡和心力衰竭(HF)再住院风险增加相关。鉴于袢利尿剂的作用方式，尿钠排泄评估不仅是评估反应的敏感标志物，也是指导减充血治疗的潜在治疗目标。目前欧洲心脏病学会(ESC)HF指南已建议在因AHF入院的患者中进行早期和重复的尿钠评估以指导利尿治疗。因此，需要随机临床试验数据来支持这些建议。在本文中，PUSH-AHF(Pragmatic Urinary Sodium-based algoritHm in Acute Heart Failure)随机临床试验研究了尿钠指导利尿治疗对AHF患者尿钠排泄和临床结局的有效性。

PUSH-AHF是一项前瞻性、单中心、实用、开放标签、随机、对照临床试验。此研究是在荷兰格罗宁根大学医学中心进行的。PUSH-AHF试验纳入了需要静脉袢利尿剂治疗的AHF成年患者。AHF的诊断基于体征和症状。主要排除标准是需要超滤或透析的严重肾功能受损，以及其他原因导致的呼吸困难。采用电子病历(EPIC)随机分配50%的患者接受尿钠指导治疗或标准治疗(SOC)。两个治疗组中，根据估计肾小球滤过率(eGFR)和门诊袢利尿剂剂量确定基线袢利尿剂剂量。最大剂量设定为5 mg布美他尼。随后继续每日两次给药（每12小时一次）。在SOC组中，利尿剂剂量的改变没有固定方案，由治疗医师自行决定。尿钠指导组中，在设定的时间点（2、6、12、18、24和36小时）获取尿钠样本。尿钠值<70 mmol/L和/或利尿量<150 ml/h则被认为是不足的。

双重主要终点定义为：(1) 第1天24小时内总尿钠量；(2) 随机分组后180天至首次发生全因死亡或HF再住院的时间。次要终点是48小时总尿钠量、24小时总利尿量、48小时（0-48小时）总利尿量、从基线到出院的住院时间、首次HF再住院的时间、HF再住院的次数、全因死亡的时间、死亡人数以及48和72小时NT-proBNP的百分比变化。安全性终点包括严重不良事件、肾脏安全事件和预设不良事件，包括住院期间心衰恶化和肾功能真正恶化。肾脏安全事件定义为24或48小时血清肌酐较基线增加一倍。肾功能真正恶化定义为从基线至48或72小时血清肌酐增加一倍，并且无减充血迹象，或尽管给予足够剂量的袢利尿剂，但尿量<10 cc/h。探索终点为72小时总尿钠量，72小时（0-72小时）总利尿量，24、48和72小时净体液平衡，24、48和72小时体重减轻、72小时NT-proBNP百分比变化以及前72小时内低钾血症和高钾血症的发生率。

2021年2月11日至2022年11月17日期间，310名患者被随机分配至尿钠指导治疗组(n = 150[48.4%])或对照组(n = 160[51.6%])。最后一位患者于2023年5月9日完成随访。中位年龄为74 岁，45%(n =138)患者为女性。两组患者的基线特征相似，均出现重要的临床充血体征，N末端血钠肽前体(NT-proBNP)中位水平为4710[2553-8750] ng/L。

减充血治疗

治疗开始时，尿钠指导组中静脉袢利尿剂的中位日总剂量为4[2-8] mg布美他尼，而标准治疗(SOC)组为4[2-8] mg(P=0.8082)。与SOC组（15[8.5–32] mg布美他尼）相比，尿钠指导组（26[15.5–44] mg布美他尼）的院内累计施用利尿剂总剂量更高(P < 0.0001)。在尿钠指导组，128/150名患者(85%)在前36小时的任何时间点强化利尿治疗 。在t=2时100%(n = 28)患者、 t= 6时80%(n = 39) 患者、t=12 时63%(n = 47) 患者、t = 18时72%(n = 34) 患者和t=36时90%(n = 45) 患者中，由于尿钠不足而进行强化治疗。反应不足最常见于开始静脉袢利尿剂治疗后12小时（t = 12时）时，其中尿钠指导组中有58%的患者反应不足。

在前24小时内的所有时间点，尿钠指导组中123/150名患者额外累计给药228次袢利尿剂推注；32/150名患者(21%)使用了第二种利尿剂（31名为氢氯噻嗪，3名为乙酰唑胺）。其中2名患者接受了三重肾单位阻滞，同时加用氢氯噻嗪和乙酰唑胺。尿钠指导组中1名患者根据方案使用了钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)。在首次住院的前24小时内，没有患者需要超滤 。在前24小时内 ，尿钠指导组的袢利尿剂总给药剂量为12[7 -19] mg布美他尼，而SOC组为6[3-12] mg布美他尼(P<0.0001)。

在36小时时 ，43名患者接受了额外的袢利尿剂推注，6名患者使用了第二种利尿剂（5名患者为氢氯噻嗪，1名患者为乙酰唑胺），1名患者根据方案使用了SGLT2i。值得注意的是，只有4/50名患者有资格在36小时时首次接受强化治疗 。在前36小时内 ，尿钠指导组的袢利尿剂总给药剂量为16[10 -24] mg布美他尼，而SOC组为8[5-14] mg布美他尼(P<0.0001)。在基线和2小时时，两组之间的尿钠水平没有差异。

主要终点

尿钠指导组的平均24 小时总尿钠排泄量为409 ± 178  mmol，SOC组为345 ± 202  mmol(P = 0.0061)。24 小时总尿钠排泄量的估计差异为63 mmol，偏好尿钠指导治疗。在预设亚组中，尿钠指导治疗对24小时尿钠排泄的影响一致。

尿钠指导组中，有46/150名(31%)患者在180天时发生全因死亡或HF再住院，而SOC组中对应有50/159名(31%)患者(HR 0.92，P=0.6980)。在大多数预设亚组中，尿钠指导治疗对180天时全因死亡或HF再住院的影响是一致的。在所有入组患者中，40/310名(14.2%)患者发生重大方案偏倚（尿钠指导组28名[18.7%]，SOC组16名[10.0%]）。符合方案分析得出了相似的结果。

次要终点

尿钠指导组中，平均48 小时尿钠排泄量为653 ± 249  mmol，而SOC组为575 ± 290  mmol。48小时内总尿钠排泄量的估计差异 为78 mmol，偏好尿钠指导治疗(P=0.0241)。尿钠指导组24小时平均利尿量为3900 ml，SOC组为3330 ml(P=0.0053)。与SOC组相比，尿钠指导组的48小时利尿量也显著增加。尿钠指导组患者的首次住院持续时间为6[5-  9]天，而SOC组为7[5-10]天(P=0.8904)。在尿钠指导组与SOC组之间，HF住院和死亡的发生率以及每位患者的HF住院总次数没有差异。当作为单独终点进行分析时，全因死亡或HF再住院也没有差异。NT-proBNP从基线至24小时和48小时的百分比变化在两组之间无差异。

安全性终点

在所有接受随机分组的患者中评估了首次住院期间的安全性参数。预设的肾脏安全性事件（24和48小时时血清肌酐加倍 ）很少发生，在两组之间无差异（尿钠指导组为0%，SOC组为1%）。此外，肾功能恶化的发生率未发现差异（尿钠指导组为1%，SOC组为1%）。尿钠指导组中有9名(6%)患者发生HF恶化，而SOC组中有15名(9%)患者。在180天随访期间，两组的（严重）不良事件发生率相似。

探索性终点

尿钠指导组在尿钠和利尿方面的差异并未持续到72小时。24小时时，与SOC组相比，尿钠指导组的净失水量更大；然而，这在随后的时间点上无统计学差异。从基线到72小时，两组之间的体重减轻或百分比变化没有差异。与SOC组(15%)相比，尿钠指导组(23%)的低钾血症（定义为K+<3.5 mmol/L）在数值上更多(P=0.0849)。

PUSH-AHF试验是第一项表明尿钠指导利尿治疗可改善AHF患者的利钠和利尿效果的随机临床试验。由于现场尿钠值很容易获得，成本低并且在世界各地的大多数中心都可使用，因此这个方法可以直接、轻松地实施。此外，本研究的治疗算法涉及的药物可广泛获取，因此易于实施。PUSH-AHF试验的一个重要观察结果是，尿钠指导的利尿治疗是安全的，不会导致更多（严重）不良事件或预设的肾脏事件。PUSH-AHF研究为AHF患者的个性化尿钠指导方法迈出了第一步。

参考文献