最新进展 | JACC：左心室射血分数范围内心力衰竭住院后的强化治疗

急性心力衰竭(AHF)住院后，心力衰竭(HF)再住院和死亡的风险很高。STRONG-HF试验表明，与常规治疗相比，高强度治疗策略的特点是快速增加HF口服药物的剂量，并在AHF入院后进行多次早期门诊随访，可改善任何左心室射血分数(LVEF)患者的生活质量，并降低180天全因死亡或HF再住院的风险。然而，肾素-血管紧张素系统(RAS)调节剂（即血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂[ARBs]或血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂[ARNIs]）、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)的使用在射血分数降低的(LVEF≤40%)慢性心力衰竭(HFrEF)患者中得到了最佳证据支持。最新数据表明，在射血分数轻度降低的心力衰竭(HFmrEF)患者中也看到一些获益，但没有研究直接探讨这些药物对AHF的疗效。然而，LVEF>40%的HF患者经常接受神经激素调节剂，并且患有高血压等合并症，这些都是他们的既定适应症。事实上，神经激素激活可能存在于LVEF保留和降低的患者中。在失代偿性AHF状态下，可能会发生更大的神经激素激活，这与失代偿发作和/或静脉治疗有关，因此神经激素拮抗剂治疗可能具有独立于LVEF的有益作用。在LVEF降低或保留的失代偿性心衰患者中，失代偿原因、临床特征和血流动力学测量确实相似，充血是主要的病理生理机制。因此，本研究评估了在入组STRONG-HF试验的AHF患者中，快速增加神经激素拮抗剂和调节剂的高强度治疗策略在不同LVEF类别中是否安全有效。

STRONG-HF试验的设计和主要结果之前已经报道过。简而言之，这项国际、多中心、开放标签、随机试验在1078名18至85岁因AHF入院且未接受HF全剂量口服治疗的患者中，比较了常规治疗和高强度治疗策略，包括早期增加β受体阻滞剂、ACE抑制剂（或对ACE抑制剂不耐受患者使用ARB），或ARNIs和MRAs。纳入在筛查前72小时内因AHF住院，血流动力学稳定，筛查时N端B型利钠肽原(NT-proBNP)值较高(>2500 pg/mL)，筛查和随机分组之间数值下降>10%（但仍>1500 pg/mL）的患者。任何LVEF患者均被纳入试验。常规治疗组患者出院后根据当地实践进行随访，在随机分组后第90天由研究团队复诊。高强度治疗组的患者根据RAS调节剂、β受体阻滞剂和MRA的快速优化算法进行治疗，并在随机分组后的1、2、3和6周进行随访，包括评估充血情况的体格检查和包括NT-proBNP在内的实验室评估，随后在第90天进行研究随访。在第180天随访两组患者以评估再住院和死亡的发生情况。主要终点是第180天首次HF再住院或全因死亡的复合终点。次要终点是EQ-5D视觉模拟量表(VAS)从基线到第90天的变化、180天全因死亡，以及第90天首次HF再住院或全因死亡的复合终点。预设安全终点是90天内治疗引起的不良事件的发生率。

在STRONG-HF试验1078例患者中，731例(68%)被随机分组在LVEF≤40%组，347例(32%)被随机分组在LVEF>40%组。除了入组时使用的LVEF水平外，1078例入组患者中有1075例筛查了前6个月内的LVEF值，并用于进一步分析。随机分组前，LVEF≤40%的患者接受β受体阻滞剂治疗的可能性略低，而接受MRA和袢利尿剂治疗的可能性更大，在LVEF≤40%和>40%两组之间，接受ACE抑制剂/ARB/ARNI治疗的患者比例没有差异。基线时LVEF≥50%的患者比例相对较小：1075例患者中有163例(15%)。对LVEF<50%与≥50%的患者进行比较时，观察到与LVEF 40%临界值相似的特征。

口服治疗的增加和生命体征及实验室测量的变化

与常规治疗组患者相比，高强度治疗组患者在第90天时增加到高剂量HF口服治疗的次数更多，这在LVEF≤40%和>40%组中发生的程度相似（ACE抑制剂/ARB/ARNIs的交互作用P值=0.561；受体阻滞剂交互作用P值=0.864；MRAs的交互作用P值=0.933）。到第90天，高强度治疗组接受全部3类药物（ACE抑制剂/ARB/ARNIs、β受体阻阻剂和MRAs）全剂量治疗的患者比例为36.4%(184/505)，而常规治疗组为0.4%(2/497)。当患者按LVEF细分时，没有发现差异。到第90天，高强度治疗组患者中，LVEF≤40%组中有36.2%(122/337)患者的3种药物全部增加到全剂量，而在LVEF＞40%组中，这一比例为36.9%(62/168)，而常规治疗组患者中，LVEF≤40%组中这一比例为0.6%(2/341)，LVEF>40%组中这一比例为0.0%(0/156)（交互作用P值=0.974）。在LVEF≤40%（高强度治疗组为54.8 mg呋塞米当量，常规治疗组为63.4 mg呋塞米当量）和LVEF>40%（高强度治疗组为48.8 mg呋塞米当量，常规治疗组为50.7 mg呋塞米当量）的患者中，高强度治疗组第90天口服袢利尿剂的平均日总剂量均较低；交互作用P=0.284。在LVEF<50%和LVEF≥50%的患者中，与常规方案相比，高强度口服治疗方案也观察到类似的结果。

LVEF≤40%和>40%的患者之间，从基线到第90天的生命体征和实验室测量变化无统计学差异。在LVEF≤40%和>40%组中，与常规治疗组相比，高强度治疗组的患者收缩压、心率、体重和NT-proBNP均有更大程度的降低。比较LVEF<50%和≥50%的患者之间从基线到第90天的生命体征和实验室测量的变化时，也观察到类似的结果，但高强度治疗组中LVEF≥50%的患者收缩压降低更为明显（交互作用P=0.048）。

临床结局

在STRONG-HF试验的总体研究人群中，与常规治疗相比，高强度治疗导致180天时主要复合终点的绝对风险降低8.1%(P=0.0021)。在LVEF≤40%的患者中，高强度治疗组346例患者中有57例(17.4%)发生主要终点，常规治疗组346例患者中有74例(23.7%)发生主要终点（风险差异：6.3%）。在LVEF>40%的患者中，高强度治疗组160例患者中有17例(10.7%)发生主要复合终点，常规治疗组156例中有35例(23.3%)发生主要复合终点（风险差异为12.5%）。在主要终点方面，LVEF≤40% vs >40%与高强度治疗vs常规治疗之间没有观察到统计学交互作用（交互作用P值为0.268）。当分别评估女性（交互作用P值=0.397）和男性（交互作用P值=0.460）时，这一发现得到了证实。根据Cox比例风险回归估计，高强度治疗与常规治疗在主要终点上的HR为0.62(P=0.0042)，并且在整个LVEF范围中始终低于1.00，LVEF（作为连续变量）与治疗策略之间没有统计学交互作用（交互作用P=0.372）。

在LVEF≤40%组（平均差：2.49）和LVEF>40%组（平均差：5.46）中，高强度治疗组患者的EQ-5D VAS从基线到第90天的平均变化均大于常规治疗组患者（交互作用P=0.115）。当LVEF值较高时，两组之间EQ-5D VAS变化的平均差异略有增加，但LVEF（作为连续变量）与治疗策略之间无统计学交互作用（交互作用P=0.358）。在180天全因死亡（交互作用P值=0.021）和180天心血管死亡（交互作用P值=0.033）方面，与LVEF≤40%的患者相比，在LVEF>40%的患者中观察到高强度治疗效果大于常规治疗。然而，排除COVID-19死亡后，在180天全因死亡方面未发现类似结果，并且在第90天和第180天HF再住院中，治疗与LVEF的交互作用无统计学意义。在LVEF<50%和LVEF≥50%的患者中，根据高强度与常规治疗策略，在主要、次要和探索性终点方面观察到类似的结果，尽管在180天全因死亡和心血管死亡方面，治疗与LVEF之间没有显著的交互作用。

不良事件

在LVEF≤40%的患者中，高强度治疗组365例患者中有148例(40.5%)患者发生不良事件，常规治疗组366例患者中有102例(27.9%)患者发生不良事件。在LVEF>40%的患者中，高强度治疗组177例患者中有75例(42.4%)发生了90天的不良事件，常规治疗组170例患者中有56例(32.9%)发生了不良事件。在不良事件发生率方面，LVEF≤40% vs >40%与高强度治疗vs常规治疗之间没有观察到显著的交互作用（任何不良事件的交互作用P=0.547）。值得注意的是，无论LVEF和治疗组（高强度与常规治疗）如何，心动过缓的发生率均低于1.5%。在LVEF≤40%和LVEF>40%的患者中，高强度治疗组和常规治疗组的严重不良事件发生率相似（任何严重不良事件的交互作用P=0.524）。

入组STRONG-HF试验的AHF患者在住院期间和出院后早期，在密切随访和监测下，快速增加HF口服治疗是安全的，并可减少死亡或HF再住院，并改善生活质量，与LVEF无关。因此，高强度的治疗策略可能对包括HFrEF、HFmrEF和HFpEF患者在内的整个LVEF范围的AHF有益。需要进一步的研究来证实这些发现，并进一步探讨快速增加口服治疗对不同LVEF的HF患者中的影响。

参考文献