最新进展 | Eur Heart J：急性心力衰竭的NT-proBNP和高强度治疗——STRONG-HF试验

N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)在心力衰竭(HF)患者的诊断和风险分层中具有重要作用。然而，它在指南推荐药物治疗(GRMT)滴定中的作用仍未确定。STRONG-HF研究显示，在近期因急性HF住院的患者中，高强度治疗(HIC)方案相对于常规治疗(UC)方案的有效性和安全性。NT-proBNP的测量在本试验中起主要作用。在STRONG-HF预设亚组分析中，NT-proBNP水平高于中位数的患者，HIC比UC有更大的获益趋势，但没有显著的交互作用。本分析检验了两个主要假设。首先，在基线NT-proBNP值不同的患者中，HIC与UC的安全性和有效性可能有所不同。其次，假设在NT-proBNP增加的情况下，利尿剂剂量增加和GRMT减慢滴定的HIC策略可能减轻（如果没有抵消的话）早期NT-proBNP变化对长期预后的影响。因此，本研究旨在研究基线NT-proBNP水平与HIC和UC疗效之间的关系，以及HIC组随访期间NT-proBNP浓度变化的预后意义。

STRONG-HF试验的设计和主要结果之前已经报道过。简而言之，这项多中心、开放标签、随机试验在1078名因急性HF入院（筛查前72小时内）且未接受全剂量HF药物治疗的患者中，比较了HIC策略（早期增加β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂[MRA]和肾素-血管紧张素系统[RAS]调节剂，如血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂[ARNI]或血管紧张素转换酶抑制剂[ACEis]或ACEi不耐受的患者使用血管紧张素受体阻断剂[ARB]）与UC的疗效。纳入的患者血流动力学稳定，具有任何左心室射血分数(LVEF)，筛查时NT-proBNP值较高(>2500 pg/mL)，筛查和随机分组之间（预期出院前2天内）NT-proBNP值下降>10%，但仍>1500 pg/mL。HIC组患者在随机分组后1、2、3和6周进行随访，包括评估充血情况的体格检查和测量NT-proBNP的实验室评估，随后在第90天进行研究随访。在随机分组时，HIC组将RASi、β受体阻滞剂和MRA的剂量增加到最佳剂量的一半，在第2周时，如果包括NT-proBNP变化在内的测量表明是安全的，则将剂量增加到全部最佳剂量。对于NT-proBNP相对于出院前水平增加>10%的患者，方案指出，医生应考虑增加袢利尿剂剂量，而不是增加β受体阻滞剂的剂量。可以推迟上调滴定直到有安全指证，并在上调滴定后1周进行安全随访。UC组患者根据当地实践进行随访，直到随机分组后第90天进行研究随访。在第180天与所有随机患者联系，以评估再住院和死亡的发生情况。

主要终点是第180天的全因死亡或首次HF再住院的复合终点。次要终点包括180天全因死亡和EQ-5D视觉模拟量表(VAS)从基线到第90天的变化。根据NT-proBNP的变化对患者进行分组，下降、稳定和上升分别定义为下降≥30%，下降<30%至上升≤10%，以及上升>10%。

基线NT-proBNP

所有入组的1078名患者均可获得基线NT-proBNP血浆浓度，但其中1名患者因操作问题而在中心关闭后不久被随机分组。因此，仅对1077名随机患者进行了分析，并根据基线NT-proBNP水平的三分位数分为血浆浓度<2159、2160-4165和≥4165 ng/L的患者。指南推荐的药物治疗GRMT在不同基线NT-proBNP组中随机分配。

共有1007名患者被随机分组到随访至180天的中心，并获得基线NT-proBNP值。基线NT-proBNP浓度较高的患者预后较差。然而，无论是根据NT-proBNP三分位数（交互作用P=0.1965）对患者进行划分，还是将NT-proBNP作为连续变量评估（交互作用P=0.3204），HIC与UC的获益效果都与基线NT-proBNP值无关，并且在调整协变量后仍无关（调整后的交互作用P分别位0.2444和0.4245）。基线NT-proBNP浓度水平处于上三分位数的患者随机接受HIC治疗后，其主要终点大大降低，因为他们的结局与下三分位数的患者相似。次要终点180天全因死亡也观察到类似结果。

关于房颤或房扑对NT-proBNP血浆浓度的影响及其与治疗效果的关系，预设亚组分析结果已经表明，治疗对主要结局（180天HF再入院或死亡）的影响在筛查时有无房颤或房扑病史的患者之间没有统计学差异（风险差异6.1% vs. 9.8%，交互作用P=0.50）。然后，在有无房颤或房扑病史的患者中检查了治疗效果是否随基线NT-proBNP（作为连续变量）的变化而变化。尽管连续基线NT-proBNP的治疗效果图显示HIC对有房颤或扑动且基线NT-proBNP较低的患者获益较小，但治疗与NT-proBNP的交互作用在两组中均无统计学意义（无房颤或房扑患者P=0.8415，有房颤或房扑患者P=0.2236）。从随机分组到第90天，HIC组的EQ-5D VAS评分比UC组有更大的改善趋势，但在基线NT-proBNP的上三分位数中未观察到显著的交互作用（交互作用P=0.92）。

高强度治疗组NT-proBNP的变化

评估HIC组从出院前到出院后1周的NT-proBNP浓度变化显示，149例(30%)患者的NT-proBNP浓度下降(≥30%)，212例(43%)患者的NT-proBNP浓度保持稳定（下降<30%至增加≤10%），135例(27%)患者的NT-proBNP浓度增加(>10%)。出院后3周，分别有230例(48%)、123例(26%)和123例(26%)患者的NT-proBNP水平较随机分组时下降、稳定和升高。与出院前相比，NT-proBNP水平在随后随访中下降的患者比例有所增加，随访期间每次随访都有显著变化。

就基线变量与出院后第1周NT-proBNP浓度变化之间的关系而言，与NT-proBNP浓度降低的患者相比，NT-proBNP水平稳定或升高的患者年龄较大，男性和白种人居多，低血压、房颤或房扑史、缺血性HF病因、慢性阻塞性肺疾病的发生率更高，症状更严重（NYHA IV级）。根据实验室测量，这些患者的尿素和胆红素浓度也较高，胆固醇浓度较低。与NT-proBNP水平降低的患者相比，NT-proBNP水平升高的患者在第1周伴有肾功能和肝功能恶化，估计肾小球滤过率eGFR降低-5.99 mL/min/1.73 m²，丙氨酸转氨酶增加11.32 U/L。

在根据第1周NT-proBNP变化定义的组中，指南推荐的随机药物治疗是相似的，但在NT-proBNP水平随后下降的患者中更频繁地给予MRA。在随机分组后的第2周，NT-proBNP降低的患者接受的GRMT剂量最高，其次是NT-proBNP稳定的患者，NT-proBNP增加的患者接受的治疗最少（分别为GRMT目标剂量的88.6%、81.8%和70.4%）。同样，利尿剂的使用也存在分级，NT-proBNP降低的患者接受的利尿剂剂量最低，其次是NT-proBNP稳定的患者，而NT-proBNP增加的患者则接受的袢利尿剂剂量最高。因此，在第1周NT-proBNP增加的患者接受>50%目标剂量的ACEi/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和MRA的可能性较小，并且需要较高剂量的袢利尿剂。这些差异在出院后的最初几周最为明显，随后逐渐减小。然而，通过这些药物调整，在第1周NT-proBNP降低、稳定和增加的患者在第90天平均达到GRMT剂量的82.2%、80.1%和70.8%，在第180天分别达到GRMT最佳剂量的80.3%、78.9%和70.4%。

Landmark分析排除了在第1周之前发生感兴趣事件的患者：4例患者在第1周之前发生了主要终点，其中3例死亡。在第1周NT-proBNP浓度升高、稳定和降低的患者中，出院后60天和90天的主要终点发生率存在差异，60天时的发生率分别为8.3%和2.2%(P=0.039)，90天时的发生率分别为11.1%和4.0%(P=0.045)。然而，GRMT滴定的差距随着时间的推移而减小，180天的主要终点发生率有所下降，并且在所有NT-proBNP水平变化组别中相似（1周时水平增加的患者为13.5%，1周时水平减少的患者为13.2%；P=0.93）。在第1周NT-proBNP升高、稳定和降低的患者，180天时次要终点全因死亡的累积发生率相似。第1周NT-proBNP的变化，无论是未经调整还是经多因素分析调整，均与180天时主要或次要终点的发生无关。

在参加STRONG-HF试验的急性HF患者中，无论基线NT-proBNP如何，出院前和出院后早期在密切随访和监测下快速增加口服HF药物剂量（即HIC），可以安全有效地降低HF再住院或死亡。在接受HIC治疗的患者中，出院后1周时NT-proBNP水平早期升高(>10%)与90天预后较差相关，但与180天预后不相关。这种两级分化是因为研究人员将NT-proBNP变化作为患者不能很好地应对快速实施GRMT的指标，并在减缓GRMT剂量上调的同时给予患者更多利尿剂治疗。当实施这一方法时，无论出院后早期NT-proBNP变化如何，HIC的获益也是相似的。

参考文献