研究背景
Takotsubo综合征(TTS)是一种局部心室收缩不规则，导致特征性心室收缩末期球囊型改变，从而发生急性心力衰竭的疾病。TTS临床特征与急性冠状动脉综合征相似，具有相当高的急性心血管并发症发生风险和长期死亡率。然而TTS的病理生理机制仍不十分清楚，并且存在争议。交感神经过度激活和儿茶酚胺过度释放的作用被认为是最重要的机制，此外，遗传基础、微血管功能障碍和炎症可能也起着重要的作用，但因果关系仍然未知。过去的研究并没有在TTS的发病机制方面取得真正突破，而且缺乏可靠的TTS模型，阻碍了机制性实验研究进展。TTS时的心血管血流动力学变化可能是一种重点分子和细胞研究奠定基础的方法。压力-容积(PV)关系的有创追踪是直接、实时评估心脏收缩和舒张功能的金标准，不受心肌负荷条件影响。此外，PV环路提供了关于心室-动脉耦合以及心脏能量学和效率的信息。这些参数包含了大量关于心脏功能的信息，有助于提高对心脏生理学及心脏在各种条件下的病理生理作用的理解。OCTOPUS（通过获取PV环路优化Takotsubo综合征的表征；NCT03726528）研究旨在全面分析TTS期间的心肌力学，得出该疾病潜在机制的结论。
研究方法
OCTOPUS研究是一项于2018年10月至2022年5月在德国贝克大学心脏中心进行的前瞻性研究，纳入了24名TTS患者（需要根据欧洲共识标准明确诊断为TTS）。所有患者在急性期和6个月的随访中都进行了经胸超声心动图检查，以确认收缩期左心室功能完全恢复。此外，无禁忌症的患者在疾病急性期接受心脏磁共振(CMR)成像以确诊和排除重要的鉴别诊断（如心肌梗死伴血栓自发溶解或心肌炎）。其他纳入标准为血流动力学评估时有窦性心律，年龄≥18岁。主要排除标准是有创评估时明显的束支传导阻滞或心律紊乱（例如，室性早搏）、心源性休克、CMR成像上有其他潜在疾病的迹象、随访时持续的左室收缩异常、妊娠和参加其他试验。在TTS组的所有参与者中，排除了严重的二尖瓣反流或左室流出道梗阻作为血流动力学条件的潜在混杂因素。
对照组由20名无心脏疾病的受试者组成，他们采用与TTS组相同的标准化方案进行有创PV关系评估。在排除相关心血管疾病（如冠状动脉疾病、瓣膜性心脏病、射血分数降低或保留的心力衰竭、肺动脉高压、心律失常）后，具有冠状动脉造影临床指征（如稳定型心绞痛、呼吸困难）的患者作为对照组的主动比较者。对照组对受试者进行深入评估，彻底排除心血管疾病，确保血流动力学正常。
研究结果
最终研究人群为24例确诊TTS患者。58%的患者先前有明显的应激性诱因，其中三分之二患者表现为心尖部球囊形态，三分之一的患者表现为心室中部球囊形态，6例患者因禁忌症（金属植入物，n=3；幽闭恐惧症n=3）无法进行CMR，2例患者提前终止扫描。共有16名TTS患者(67%)可提供完整的CMR数据。对照组男女参与者比例相等。与TTS患者相比，该队列明显更年轻(P<0.001)，但存在类似的心血管危险因素，这是冠状动脉造影的主要指征。两个研究组之间的出院药物处方存在统计学差异。
1.LV容积和射血分数
与对照组相比，TTS患者的PV图右移，LVEDV(P=0.031)和LVESV(P<0.001)显著增加，但LV每搏输出量保持不变(P=0.370)。这些结果在校正体表面积后仍然存在。因此，在TTS期间，LV射血分数显著降低(P<0.001)，而心率高于对照组(P=0.017)。
2.收缩期左室功能
Ees显著降低(P=0.024)，dP/dtmax显著降低(P=0.031)，LVESV150显著升高(P=0.002)，表明TTS患者心脏收缩力明显损伤，超过了LV射血分数。与对照组相比，TTS患者的收缩时间显著缩短(P<0.001)。由于收缩持续时间取决于心率，而心率在研究组之间存在统计学差异，因此也对心率正常的患者亚组（TTS患者，n=17;对照组，n=19）进行了收缩期时间评估。在本分析中，尽管心率平衡（75.5±11.8次/分钟 vs 72.1±9.3次/分钟；P=0.353），TTS组LV收缩时间明显短于对照组(299±32 ms vs 344±26 ms; P<0.001)。
3.舒张期左室功能
与LVEDV增加一致，TTS患者的LVEDP较对照组显著增加(P<0.001)。TTS期间心肌松弛明显延长，心肌舒张时间常数tau(P<0.001)和-dP/dtmin(P<0.001)显著增加。相反，TTS患者的舒张期被动僵硬度没有改变，因为LVEDV15（作为LV顺应性的综合参数，包括僵硬常数ß和拟合常数k）在组间没有统计学差异(P=0.942)。
4.心室-动脉耦合和LV能量学
尽管作为衡量LV后负荷的Ea在TTS患者和对照组之间没有差异(P=0.258)，但在TTS期间Ea/Ees的耦合比显著升高(P<0.001)。这一结果由心脏收缩力(Ees)降低驱动，增加了机械能的浪费。相应的，TTS患者冲程功（=动能）显著降低(P=0.001)，而势能显著增加(P=0.036)。总压容积面积在两组间无差异(P=0.357)。因此，TTS期间机械效率显著降低(P<0.001)。
研究结论
在心脏收缩期缩短、心肌能量效率低下和心肌主动松弛延长但舒张期被动僵硬度不变的情况下，TTS急性血流动力学变化导致心脏收缩力降低。这些发现转化为病理生理学机制，可能表明肌丝蛋白（如cMyBP-C）的磷酸化降低，这是一个可使用延长收缩期和改善收缩力的药物治疗靶点。这一假设需要在未来的研究中进一步验证。
参考文献
Stiermaier T, Reil JC, Sequeira V, et al. Hemodynamic Assessment in Takotsubo Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2023;81(20):1979-1991. doi:10.1016/j.jacc.2023.03.398
供稿：齐晨
审核专家：张宇辉
