研究背景
代谢综合征包括中心性肥胖、高血压、胰岛素抵抗和血脂异常，是一系列心脏代谢危险因素的集合。代谢综合征和心力衰竭在普通人群中的发病率很高，并逐渐增加。代谢综合征的存在与发生心力衰竭的风险高出两倍有关。此外，代谢综合征的进展显著影响心力衰竭的管理。由于代谢综合征是由多种因素共同决定的，心力衰竭风险的增加似乎是直观的。有趣的是，心力衰竭和代谢综合征发病率的上升与全球肥胖率的惊人增长有关，尤其是在年轻人群中。心力衰竭患者代谢综合征的高患病率是否仅仅反映了危险因素的共性，此问题一直存在争议。因此，有必要对心力衰竭代谢综合征的病理生理学进行更多的研究。综上，本研究旨在研究心力衰竭合并代谢综合征患者的临床特征和生物标志物特征，以了解心力衰竭和代谢综合症的潜在病理生理通路。
研究方法
本研究是对BIOSTAT-CHF试验的队列数据进行回顾性事后分析。BIOSTAT-CHF队列是一项多中心、前瞻性、观察性研究，由恶化或新发HF患者组成。BIOSTAT-CHF包括两个队列，指标队列包括来自11个欧洲国家的2516例患者，验证队列包括来自苏格兰的1738例患者。
在指标队列中，符合以下五个标准中三个及以上的患者被定义为患有代谢综合征：
1. 中心性肥胖（男性BMI≥28.1 kg/m2，女性BMI≥27.5 kg/m2）
2. 血清甘油三酯升高（甘油三酯水平≥1.7 mmol/L）
3. 高密度脂蛋白胆固醇(HDL)降低（男性HDL<1 mmol/L，女性HDL<1.3 mmol/L）
4. 胰岛素抵抗（定义为有糖尿病史或使用抗糖尿病药物）
5. 高血压（收缩压≥130 mmHg和/或舒张压≥85 mmHg，或有高血压病史）
在验证队列中，符合以下四个标准中三个及以上的患者被定义为患有代谢综合征：
1. 中心性肥胖（男性腰围≥94 cm，女性腰围≥80 cm）
2. HDL降低（男性HDL<1 mmol/L，女性HDL<1.3 mmol/L）
3. 胰岛素抵抗（定义为有糖尿病史或使用抗糖尿病药物）
4. 高血压（收缩压≥130 mmHg和/或舒张压≥85 mmHg，或有高血压病史）
本研究最终在指标队列中纳入1033例患者，验证队列中纳入1433例患者，并且分析了363种蛋白质生物标志物。
研究结果
1. 基线特征
指标队列和验证队列中，患代谢综合征的患者分别有468例(42.4%)和615例(42.9%)。在指标队列中，与非代谢综合征的心衰患者相比，合并代谢综合征的心衰患者年龄更小，BMI更高，病史更长，充血症状和体征更明显，但N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)浓度较低。在验证队列中，代谢综合征患者与非代谢综合征患者之间的临床特征与指标队列类似。此外，与非代谢综合征的心衰患者相比，合并代谢综合征的心衰患者通常具有较高的纽约心脏协会等级（NYHA IV级）较高浓度的生物活性肾上腺髓质素(Bio-ADM)和生长分化因子-15(GDF-15)，但NT-proBNP浓度相似。
2. 代谢综合征的预测因子
指标队列的多因素逻辑回归分析显示，较高的葡萄糖浓度（每增加1 log，OR 3.50，P<0.001）、较高的Bio-ADM浓度（每增加1 log，OR 1.58，P<0.001），和较低的NT-proBNP浓度（每增加1 log，OR 0.73，P<0.001）与患有代谢综合征显著相关。验证队列的多因素逻辑回归分析显示，经皮冠状动脉介入治疗史(OR 1.69，P=0.013)、较高的葡萄糖（每增加1 log，OR 11.30，P<0.001）、较低的低密度脂蛋白（LDL，每增加1 mmol/L，OR 0.68，P<0.001）和Bio-ADM（每增加1 log，OR 1.43，P<0.001）是患有代谢综合征的重要独立预测因子。
3. 代谢综合征的结局
Kaplan-Meier生存曲线和Cox回归分析显示，代谢综合征的存在与死亡和HF住院风险之间没有明显关联。在代谢综合征患者中，射血分数保留的HF和射血分数减少的HF之间以及男女性别之间的临床结局没有显著交互作用。
4. 差异蛋白表达分析
指标队列中，48种生物标志物差异表达，其中43种升高，5种降低。验证队列显示有58种生物标志物升高，3种降低。在指标队列和验证队列中，共有29种生物标志物升高。
基于P值，在指标队列和验证队列中共同升高且最显著的生物标志物是瘦素（log2差异倍数为0.92，P=5.85×10-21）、脂肪酸结合蛋白4（FABP-4；log2差异倍数为0.61，P=1.21×10-11）、白介素1受体拮抗剂（IL-1ra；log2差异倍数为0.47，P=1.95×10-13）、肿瘤坏死因子受体超家族成员11a（TNFRSF11a；log2差异倍数为0.35，P=4.16×10-9）和原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体Ret（log2差异倍数为0.31，P=4.87×10-9）。B型利钠肽（BNP；log2差异倍数为-0.43，P=5.66×10-5）在指标队列中下降最显著，而对氧磷酶-3（PON-3；log2差异倍数为-0.46, P=6.88×10-21）在验证队列中下降最显著。
5. 通路过表达分析
对指标队列和验证队列之间重叠的29种升高的生物标志物进行通路过表达分析，确定了以下7条通路(P<0.01)：“白细胞介素-10信号”；“自然杀伤细胞介导的细胞毒性”；“乳腺腺泡发育”；“受体介导的内吞作用的正向调节”；“调节内皮细胞凋亡过程”；“细胞脂质运出”和“神经炎症反应的调节”。指标队列中个体升高的生物标志物的通路过表达分析确定了10条通路(P≤0.010)。在验证队列中确定了6条通路(P≤0.010)。比较发现，唯一常见的共同通路是“自然杀伤细胞介导的细胞毒性”。在仅使用两个队列之间重叠的29个升高的生物标志物构建的网络中，该通路似乎也很重要。
为了说明肥胖是代谢综合征的主要混杂因素，我们在患有代谢综合征的肥胖病例与非代谢综合征的肥胖病例中进行重复分析。比较并结合指标和验证队列的临床结局，患代谢综合征的肥胖患者有更高的左心室射血分数、更高的NYHA分级、更多的充血症状、更广泛的病史、更差的肾功能以及更高的生物标志物Bio-ADM癌症抗原-125和GDF-15浓度。对合并肥胖的代谢综合征患者的差异表达分析显示，丝氨酸蛋白酶-8(PRSS-8)和CD-27在指标队列中最显著升高，而信号阈值调节跨膜适配蛋白-1(SIT-1)和TNFRSF11A在验证队列中最显著升高。指标队列中的生物标志物没有显著降低；然而，在验证队列中，PON-3显著降低。
研究结论
代谢综合征在心衰患者中普遍存在，并且与生物标志物浓度增加，以及与脂质代谢、肥胖和慢性炎症相关的免疫反应的通路激活有关。
参考文献
van der Hoef C C S, Boorsma E M, Emmens J E, et al. Biomarker signature and pathophysiological pathways in patients with chronic heart failure and metabolic syndrome[J]. European Journal of Heart Failure, 2023, 25(2): 163-173.
供稿：辛桉燃
审校：庄晓峰
审核专家：张宇辉
