最新进展 | Eur J Heart Fail：射血分数降低的心力衰竭患者的体重变化和临床结局

肥胖和心力衰竭(HF)的患病率在全球范围内持续增加。虽已知超重和肥胖均会增加HF发生的风险，并且高体重指数(BMI)似乎与更高的HF风险有关联，但BMI与HF患者预后之间的关联仍存在争议。既往有研究表明，相对于正常体重，超重和肥胖与慢性代偿性和急性失代偿性HF患者的较低死亡率相关。HF患者中BMI升高具有明显的保护作用，这也被称为“肥胖悖论”，在其他心血管(CV)和非CV疾病中也广泛存在。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂已被证明可促进不同人群的体重减轻。与安慰剂相比，使用SGLT2抑制剂时体重减轻或增加对临床结局的纵向影响仍存在争议。此外，可预测临床结局的体重减轻程度仍不明确，尤其是使用SGLT2抑制剂时。因此，这项对EMPEROR-Reduced研究的事后分析旨在评估射血分数减低的HF(HFrEF)患者基线BMI、体重减轻和临床结局之间的关联，并研究体重变化对临床结局的影响，以及SGLT2抑制剂的作用。

EMPEROR-Reduced试验是一项随机、双盲、平行、安慰剂对照、事件驱动研究，其设计和结果此前已发表。主要纳入标准：年龄≥18岁、左室射血分数≤40%且BMI<45 kg/m²的慢性HF（纽约心脏协会心功能II-IV级）患者。为了招募事件风险增加的患者，射血分数>30%的患者要求其在12个月内曾因HF住院或N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)异常升高，即射血分数为31-35%或36-40%的患者分别>1000 pg/ml或>2500 pg/ml；合并房颤患者中对应阈值增加一倍。主要排除标准：症状性低血压、收缩压<100 mmHg或≥180 mmHg或估计肾小球滤过率(eGFR)<20 ml/min/1.73 m²。在本分析中，患者基线BMI分为以下几组：<20、[20-25)、[25-30)、[30-35)和≥35 kg/m²。此外，为了评估体重变化是否受到充血影响，本研究调查了基线时外周水肿与无外周水肿患者的体重变化。除了常规的HF治疗外，患者随机双盲(1:1)接受安慰剂或恩格列净（10 mg/天）。

EMPEROR-Reduced试验主要终点是CV死亡或HF住院(HHF)复合事件的首次发生时间。次要终点是：HF住院（包括首次和复发事件）的总人数；双盲治疗期间eGFR变化的斜率。其他次要终点：首次HHF、CV死亡、全因死亡和肾脏复合终点（定义为需要慢性透析或肾脏移植或eGFR持续下降幅度≥40%或eGFR持续<15 ml/min/1.73 m²（基线eGFR≥30 ml/min/1.73 m²）或<10 ml/min/1.73 m²（基线eGFR<30ml /min/1.73 m²），以及堪萨斯城心肌病问卷临床总评分(KCCQ-CSS)从基线到第52周的变化差异。第12、32和52周时分析了治疗组较基线时体重变化的差异。安全性分析包括严重不良事件、导致研究药物停用的不良事件、特别关注的不良事件和特定不良事件（如低血压、低血糖、急性肾衰竭和生殖器感染）。

3730例患者中，180例基线BMI<20 kg/m²，1038例20≤ BMI<25 kg/m²，1345例25≤ BMI<30 kg/m²，774例30≤ BMI<35 kg/m²，393例BMI≥35 kg/m²。

按基线BMI分组的临床结局风险

安慰剂组的CV死亡或HHF主要结局发生率在BMI<20 kg/m²组中最高（24.6/100患者年），而在25≤ BMI<30 kg/m²组中最低（19.3/100患者年）。当BMI作为连续变量时，BMI<25 kg/m²与全因死亡之间存在关联，在调整潜在混杂因素后，BMI值升高不会导致风险增加。在所有BMI组中，未观察到安慰剂组的eGFR下降趋势（分别为-1.96、-2.31、-1.71、-3.66、-1.83）。

体重变化

总体而言，接受恩格列净治疗的313例(17.4%)患者在第52周时体重减轻超过5%，79例(4.4%)患者的体重减轻超过10%。安慰剂组对应分别为230(12.8%)和69(3.8%)。在BMI<20 kg/m²的组中，两个治疗组的体重均较基线略有增加，然而，恩格列净组的体重增加略少。在BMI≥35 kg/m²组中，两个治疗组的平均体重较基线有所下降，而恩格列净组的早期变化更为明显。在三个中间BMI组别中，安慰剂组的体重保持相对稳定，而恩格列净组中观察到适度的体重下降（第52周时平均变化范围为0.6到1.4 kg）。

基线时有外周水肿的患者中，体重下降幅度高于无外周水肿的患者，但从基线到第12周时两组之间没有差异（恩格列净组的平均变化为-0.90 kg vs 安慰剂组的平均变化为-1.17 kg）。基线无水肿的患者中，服用恩格列净的患者体重增加0.29 kg，服用安慰剂的患者体重减少0.68 kg。

体重变化和临床结局

在将体重变化作为时间相关协变量的分析中，体重减轻与恩格列净组（每减轻1%体重的HR：1.0522，P<0.01）和安慰剂组（每减轻1%体重的HR:1.0599，P<0.01）的全因死亡风险增加相关，而体重增加与安慰剂组（每增加1%体重的HR：0.9748，P=0.25）和恩格列净组（每增加1%体重的HR: 0.9871，P=0.57）的全因死亡风险增加无关。对不同治疗组间的相关性差异进行检验显示，治疗和体重变化在全因死亡风险方面无显著的相互作用(P=0.94)，这意味着恩格列净与安慰剂的治疗效果在作为时间相关性协变量评估时不受体重变化的影响。

当分析主要终点时，情况有所不同：恩格列净组中体重减轻与主要终点无关（每减轻1%体重的HR：1.0115，P=0.4443），而安慰剂组中体重减轻与稍高的风险相关（每减轻1%体重的HR：1.0371，P=0.0165）。相反，安慰剂组中体重增加与主要终点无关（每增加1%体重的HR：1.0160，P=0.2911），但恩格列净组中与风险略高相关（每增加1%体重的HR：1.0345，P=0.0210）。

恩格列净对不同基线BMI患者的临床结局和生活质量的影响

在所有BMI组中，恩格列净与安慰剂对主要结局的治疗效果一致（BMI<20 kg/m²，HR：0.85；BMI 20至<25 kg/m²，HR：0.66；BMI 25至<30 kg/m²，HR：0.69；BMI 30至<35 kg/m²，HR：0.88；BMI≥35 kg/m²，HR：0.82；交互趋势P=0.32）。恩格列净也显著减少了所有BMI组中的HHF总数，且没有证据显示存在治疗差异（BMI<20 kg/m²，HR：0.81；BMI 20至<25 kg/m²，HR：0.58；BMI 25至<30 kg/m²，HR：0.71；BMI 30至<35 kg/m²，HR：0.68；以及BMI≥35 kg/m²，HR：0.94；交互趋势P= 0.31）。在所有BMI亚组的全因或CV死亡方面，没有证据显示恩格列净相较于安慰剂有治疗改善。恩格列净对不同BMI亚组的eGFR下降率均有有利影响（交互趋势P=0.67）。

总体而言，与安慰剂相比，恩格列净的肾脏复合结局风险降低（HR 0.50），没有证据表明不同BMI组间存在治疗差异（交互趋势P=0.76）。从基线到第52周，KCCQ-CSS变化的平均差异在所有BMI组中是一致的（交互趋势P＞0.99）。当将BMI作为连续变量进行分析时，恩格列净对CV死亡或HHF的影响在整个BMI范围中是一致的。恩格列净对首次HHF时间和CV死亡的影响也类似。

安全性

总的来说，在所有BMI亚组中，任何或严重不良事件的发生率在治疗组之间相当。症状性低血压、急性肾衰竭和低血糖的发生率相似。导致停止治疗的不良事件在BMI<20 kg/m²组中最高。生殖器感染的病例很少，恩格列净组较安慰剂组的发生率更高，但与BMI水平无关。

在恩格列净和安慰剂治疗组中，体重减轻与HFrEF患者的全因死亡风险增加相关；但是，相比于安慰剂，恩格列净的获益在所有BMI亚组中都是一致的。未观察到新的安全问题。

参考文献