最新进展 | J Heart Lung Transplant：运动MR-proANP揭示了CTEPH中潜在的右心衰

在慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)中，慢性压力负荷过大加重了右心负担，逐渐失代偿后可导致继发性右心衰竭(RHF)。静息右心房压力(RAP)已被证明是肺动脉高压(PH)和其他心脏疾病结局的预测因子。静息状态下右心导管检查(RHC)是血流动力学评估的金标准，但在运动状态下的血流动力学变化仍有待进一步研究。运动时RHC(eRHC)评估目前被认为是一种替代方法，用于评估单纯性运动PH和运动相关的血流动力学变化。尽管我们对运动血流动力学的认识不断提高，但运动RAP(eRAP)尚未引起重视。关于RAP的血流动力学变化及其在PH中的临床意义尚不明确。考虑到运动时RAP的不成比例的升高可能是RHF的征兆，对其测量具有重要意义。

心房利钠肽(ANP)和心房利钠肽前体中间片段(MR-proANP)是反映心房压力水平的蛋白质生物标志物。两者都与左心衰和孤立性RHF患者静息时的心房压力相关。ANP是否能反映运动期间RAP的短期变化尚不明确。在CTEPH或PH的诊断性运动测试期间，有关利钠肽水平变化的数据并不多，且尚未与运动状态下的血流动力学变化建立联系。本研究旨在研究CTEPH患者在运动期间RAP和MR-proANP的动态变化，并确定这些参数是否可以作为测量运动依赖性心房压力的工具。

这项观察性队列研究包括88名患有CTEPH患者和12名慢性血栓栓塞性肺病(CTEPD)患者，他们进行了诊断性eRHC检查。CTEPH的诊断标准是口服抗凝治疗≥3个月、典型的CTEPH影像学征象（肺灌注不足和/或典型血管阻塞性病变），以及存在毛细血管前性肺高压。CTEPD的诊断相似，但无毛细血管前性肺高压。60名患者是在基线时进行eRHC检查，40名患者是在完成特定CTEPH治疗（外科肺动脉内膜切除术，N=9或介入性球囊肺血管成形术，N=31）后6个月（球囊肺血管成形术后）或12个月（手术肺动脉内膜切除术后）随访时进行eRHC检查。在eRHC之前、期间和之后采集血液样本测量MR-proANP。静息时RAP≤7 mmHg被定义为正常，eRAP>15 mmHg则提示右心衰。

1. 临床特征和血流动力学结果

整个队列中，53名为女性，平均年龄为61.7岁。eRHC的中位持续时间为8分钟，中位工作量为50W。30名患者的混合静脉血氧饱和度(SvO₂)<30%。

除1名患者外，所有患者的RAP均随着运动而增加。平均RAP从静息时的6 mmHg（标准差4 mmHg；范围1-23 mmHg）增加到运动高峰时的16 mmHg（标准差7 mmHg；范围4-43 mmHg；P<0.001），增加百分比为160(100-260)%。运动时中位肺动脉搏动指数(PAPi)降低（6.4至4.2，P<0.001），RAP/肺毛细血管楔压(PCWP)增加（0.6至0.9，P<0.001）。右心室每搏做功指数(RVSWI)从11.9(8.4-16.7)g·m/m²增加到24.6(17.6-29.6)g·m/m²(P<0.001)。RAP与静息时RAP/PCWP比值(r_s=0.61，P<0.001)和PAPi(r_s=-0.50，P<0.001)相关，eRAP与RAP/PCWP(r_s=0.69，P<0.001)和高峰运动时的PAPi(r_s=-0.67，P<0.001)相关。RAP(r_s=0.47，P<0.001)和eRAP(r_s=0.44，P<0.001)与平均肺动脉压(mPAP)的相关性适中。

运动后，51名患者出现病理性eRAP值(>15 mmHg)。研究进一步发现，这些患者的基线特征相对更糟，包括WHO功能分级、超声心动图右心参数、肾功能和休息时N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平。

2. 与血流动力学结果相关的生物标志物水平

大多数患者的MR-proANP中位数水平在运动期间升高，停止运动2小时后恢复到基线水平。静息和峰值MR-proANP水平分别与静息时RAP(r_s=0.61，P<0.001)和运动峰值时eRAP(r_s=0.66，P<0.001)相关。此外，MR-proANP的相对百分比增加与eRAP的相对百分比增加相关(r_s=0.52，P<0.001)。

与eRAP≤15 mmHg患者相比，eRAP>15 mmHg患者的MR-proANP峰值水平（226 pmol/L比123 pmol/L；P<0.001）和2小时恢复水平（204 pmol/L比 94 pmol/L，P<0.001）更高。

单因素线性回归分析包括eRAP≤15mmHg和eRAP>15 mmHg患者之间不同的诊断结果，以及对生物标志物水平有潜在影响的特定参数（年龄、高血压）。在多因素线性回归分析后的最终模型中，MR-proANP峰值水平(β=0.058；P=0.004)和右心房面积(β=0.389；P<0.001)仍有统计学意义，静息时MR-proANP水平(β=-0.041；P=0.005)与eRAP具有临界显著性。

受试者特征曲线(ROC)分析显示MR-proANP峰值水平≥139 pmol/L（曲线下面积AUC=0.81；比值比OR 14.5；P<0.001）和2小时恢复水平≥159 pmol/L(AUC=0.82；OR 9.1；P<0.001)是eRAP>15 mmHg的有力预测因子。这两个预测模型的效价，包括峰值MR-proANP(P=0.05)和2小时恢复MR-proANP(P=0.015)，优于静息时MR-proANP水平(AUC=0.78)。

3. RAP特定亚组中eRAP和MR-proANP的变化

77名患者（亚组1）的静息RAP≤为7 mmHg，20名患者（亚组2）为8至14 mmHg，3名患者（亚组3）>14 mmHg。在亚组1中，39%患者的eRAP>15 mmHg；亚组2为90%，亚组3为100%。亚组1至3静息时MR-proANP水平中值分别为112 pmol/L、207 pmol/L和371 pmol/L(P<0.001)。在亚组1中，eRAP≤15 mmHg和eRAP>15 mmHg的患者静息时RAP相似(P=0.11)。然而，在eRAP>15 mmHg的患者中，MR-proANP水平的百分比增加更明显(P=0.005)，MR-proANP峰值水平(P<0.001)以及恢复2小时后的水平(P<0.001)更高。在亚组1中，MR-proANP峰值水平(>139 pmol/L；OR 10.5；P<0.001)和2小时恢复水平(>159 pmol/L，OR 4.8；P=0.003)的临界值可预测eRAP>15 mmHg。亚组1中eRAP>15 mmHg的患者，估算肾小球滤过率(eGFR)稍低(P=0.04)，右心房面积(P=0.007)和右心室直径(P=0.04)较大，静息时肺血流动力学(mPAP、PVR、TPR)较差。静息状态时，在既定的血流动力学风险分层参数（CI、RAP和SvO₂）方面，各亚组之间没有差异。

本研究使用eRHC进行标准化血流动力学诊断评估，对CTEPH患者的RAP和MR-proANP动态进行了研究。两个参数均可明显提示潜在的RHF。未来需要使用标准化运动方案和eRHC进行进一步研究，以确定这两个参数的有效临界值，并证明其在临床诊断中的可靠性。

参考文献