最新进展 | JACC：肌球蛋白抑制剂对转诊行室间隔减容治疗的梗阻性肥厚型心肌病患者的影响

肥厚型心肌病(HCM)是一种以不对称左心室(LV)肥厚为特征的疾病，导致动态LV流出道(LVOT)梗阻。在中度LVOT梗阻患者中，β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和/或丙吡胺可改善某些症状。在重度梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)患者中，观察性研究表明，无论是手术切除还是酒精室间隔消融，室间隔减容治疗(SRT)都能显著改善长期生存率，并减轻症状。目前，SRT被推荐用于已进行最大剂量药物治疗但仍有顽固症状的oHCM患者。然而，这些手术是有创的，虽效果最佳，术后死亡率<1%，但需要专门的护理，只有少数有经验的中心才能实现。因此，对于常规药物治疗反应不佳的严重症状性oHCM患者，需要更好的无创替代方案。

Mavacamten是一种β-心肌肌球蛋白的小分子调节剂，可逆地抑制其与肌动蛋白的结合，直接抑制肌节力输出以降低收缩力并改善心室顺应性。尽管症状性oHCM患者的Ⅱ期和Ⅲ期研究显示LVOT压差和身体机能有所改善，但尚未确定mavacamten在严重症状的药物难治性oHCM中是否能充分改善而不选择SRT。本研究测试了在最大耐受剂量药物治疗的基础上加入mavacamten能否使有严重症状的oHCM患者得到充分改善，并使其不再符合SRT的指南标准或选择不接受SRT。

VALOR-HCM试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，在美国19个中心进行。该试验招募了接受最大耐受剂量药物治疗的患者，这些患者在筛查随访后的12个月内转诊接受SRT治疗，包括手术切除或酒精消融。主要纳入标准为年龄≥18岁，尽管进行了最大耐受剂量的药物治疗，但仍出现严重呼吸困难或胸痛，NYHA功能III/IV级或II级伴有劳累性晕厥或接近晕厥。要求患者在静息或运动时（Valsalva动作或运动）LVOT压差≥50 mm Hg，LV射血分数≥60%，最大室间隔厚度≥15 mm或≥13 mm伴有HCM家族史。患者必须在过去12个月内转诊接受SRT，并积极考虑安排手术。患者按1:1随机分为的mavacamten组或安慰剂组，每天一次，口服5 mg。每4周进行一次超声心动图检查，根据LV射血分数和LVOT压差滴定药物剂量。主要终点是符合2011年SRT指南标准或在治疗16周后决定继续进行SRT的复合事件。次要终点包括从基线到第16周时运动后LVOT压差、NYHA功能分级、堪萨斯城心肌病问卷23项临床总结评分(KCCQ-23 CSS)、N-末端B型利钠肽(NT-proBNP)和心肌肌钙蛋白I的变化。安全性结局包括LV射血分数<50%、因心力衰竭住院、心房颤动或室性心动过速的发生率。

该试验于2020年7月至2021年10月在全美19个中心招募112名严重症状的oHCM患者（平均年龄60±12岁，51%男性，93%≥NYHA III级）。所有患者均有严重动态LVOT梗阻，并接受最大耐受剂量药物治疗，平均静息、Valsalva和运动后LVOT压差分别为49±30.9、76±30.2和84±35.8 mm Hg，其中36人(32%)接受联合治疗（包括丙吡胺）。

1. 研究终点

接受安慰剂治疗的患者中，52名在第16周时进行了完整的随访，2名选择在第16周或之前接受SRT，1名撤回同意，1名在16周前被发现不符合标准。接受mavacamten治疗的患者中，54名进行了完整的随访，2名在第16周或之前接受了SRT。治疗16周后，56名安慰剂组患者中有43名(76.8%)继续符合SRT指南标准或选择接受该手术，而56名mavacamten组的患者中仅有10名（17.9%；治疗差异58.9%；P<0.001）。由于每个治疗组中有2名患者接受了SRT，主要终点由符合SRT指南标准的患者比例决定。对所有预设次要结局进行分层测试以比较mavacamten和安慰剂，结果显示出有利于mavacamten的统计学差异（所有P<0.001），包括运动后LVOT压差，平均差为-37.2 mm Hg；NYHA功能分级改善≥1级的受试者比例为41.1%；患者报告的KCCQ-23 CSS变化为9.4分；NT-proBNP变化的几何平均比为0.33；心肌肌钙蛋白I变化为0.53。Mavacamten组患者中，有15名(27%)的NYHA功能分级改善≥2级，而安慰剂组中仅有1名(1.8%)。

2. 不良事件

Mavacamten组的56名患者中，有2名(3.6%)患者因LVEF<50%导致暂时停药。这2名患者在没有进一步不良反应的情况下恢复治疗，并继续进行长期扩展(LTE)研究。没有患者因LV射血分数降低≤30%而需要永久停药。研究者报告的治疗紧急不良事件在mavacamten组中更为常见，但不足以导致患者退出试验。没有发生除颤或室性心动过速。

在符合SRT指南标准的严重症状性oHCM患者中，在最大耐受剂量背景药物治疗基础上加入mavacamten可显著降低治疗16周后符合SRT指南标准的患者比例。该研究还显示，在接受mavacamten治疗的患者中，LVOT压差显著降低，NYHA功能分级和生活质量指标有所改善。Mavacamten的安全性和长期给药期间对结局的影响仍有待确定。

参考文献