最新进展 | Circulation：剂量盲法肌球蛋白抑制治疗已接受室间隔减容术的梗阻性HCM患者：32周内的结局

患有梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)的患者会出现与左心室流出道(LVOT)梗阻、二尖瓣反流和舒张功能障碍相关的症状且逐渐恶化和运动能力下降。对于无法接受最大限度药物治疗的严重oHCM患者，室间隔减容治疗(SRT)能改善症状和延长生存时间。然而，SRT的最佳结果只能在专门医疗中心获得。由于SRT手术的结局存在异质性，对于症状严重的oHCM患者而言，需要有更好的非侵入性疗法来替代SRT。

既往对症状性oHCM患者的研究中，mavacamten改善了LVOT压差、症状负担和身体功能。最近一项3期安慰剂对照试验VALOR-HCM报告，在最大耐受药物剂量治疗的基础上加用mavacamten，使82%严重症状的oHCM患者在16周时得到充分改善，不再符合SRT的指南治疗标准。然而，对SRT长期需求的影响尚不确定。这项来自VALORHCM试验的研究，报告了最初随机接受mavacamten治疗的患者（第1天至第32周）和最初随机接受安慰剂治疗且交叉接受mavacamoten治疗16周（第16周至第32周）的患者的32周剂量盲法治疗结果。

这是一项在美国19个中心进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验。根据2011年ACC/AHA SRT指南标准，该试验招募了接受最大耐受剂量药物治疗的患者，转诊进行SRT，即手术切除或酒精消融。主要纳入标准为：年龄≥18岁，尽管进行了最大耐受剂量药物治疗（可能包括联合治疗和/或丙吡胺），但仍有严重的呼吸困难或胸痛，以及纽约心脏协会(NYHA)心功能III/IV级或II级伴有劳累性晕厥或近晕厥。患者最初以1:1随机分配接受口服mavacamten或安慰剂，每日5 mg。每4周进行一次超声心动图检查，并根据LV射血分数和LVOT压差来滴定药物剂量。16周后，最初随机接受安慰剂的患者通过IXRS交叉接受mavacamten，每日5 mg，并按照与最初随机接受mavacamsten的患者相同的方式进行剂量盲法滴定。如果在治疗期间的任何时间LV射血分数低于50%，暂时停用mavacamten，在4-6周后进行随访，如果此时LV射血分数≥50%，则剂量在上次治疗剂量基础上减少了一个水平。如果LV射血分数降至≤30%，则永久停用mavacamten。

本研究报告了最初随机接受mavacamten的患者（药物暴露32周）数据，以及最初随机接受安慰剂但交叉接受mavacamten的患者（药物暴露16周）数据。主要终点是根据2011年AHA/ACC指南，患者决定继续进行SRT或符合SRT条件的复合终点。终止研究或32周后无法评估反应状态的患者被归类为符合SRT条件的患者（治疗失败）。其他终点包括运动后LVOT压差、NYHA功能分级、堪萨斯城心肌病问卷23项临床总结评分(KCCQ-23 CCS)、N-末端利钠肽前体(NT-proBNP)和心肌肌钙蛋白I较基线的变化。其他超声心动图终点包括LV质量指数、LV收缩和舒张容积指数、LV容积指数和室间隔E/e'较基线的变化。安全性结局包括LV射血分数<50%、心力衰竭住院、心房颤动或室性快速心律失常。

最终有108名患者符合32周评估标准，包括56名最初随机接受mavacamten治疗的患者，以及52名16周后从安慰剂转为mavacamten治疗的患者。从最初的安慰剂组中排除了4名患者，包括2名在前16周接受SRT的患者和2名提前中止研究的患者。其余患者的平均年龄为60.3岁，50%为男性。

1. 研究终点

在第32周，原mavacamten组的6/56名(10.7%)患者和安慰剂交叉组的7/52名(13.5%)患者继续符合SRT指南标准或选择接受手术。其中，原mavacamten组的3/56名(5.4%)患者和安慰剂交叉组的2/52名(3.8%)患者选择接受SRT，而103/108名(95%)患者继续参与这项长期扩展研究。第16-32周期间，原mavacamten组患者的静息、Valsalva和运动后LVOT压差持续降低。第16周时，原mavacamten组中符合SRT条件的8名患者中，只有1名患者在第32周时仍符合指南标准。Mavacamten暴露16周后，交叉组的LVOT压差也出现了类似的降低。在原mavacamten组中，另外15名患者在第16-32周期间表现出1个NYHA分级的改善，共有48/53名(91%)患者在32周时有≥1个NYHA分级的改善。同样，7名患者在16-32周期间有2个NYHA分级的改善，在第32周时，共有16/53名(30.2%)患者表现出≥2级的改善。安慰剂交叉组在mavacamten暴露16周后，第32周时，35/50名(70%)患者有≥1个和12/50名(24%)患者有≥2个NYHA分级的改善。在原mavacamten组中，与基线相比，第32周时，KCCQ-23-CSS有显著和持续的改善(13.1)；安慰剂交叉组暴露mavacamten 16周后，KCCQ-23-CSS也有显著的改善(8.0)。

在原mavacamten组中，第32周时，NT-proBNP(-417 ng/ml)、肌钙蛋白I(-7.4 ng/ml)，E/e'比(-3.3)，LV质量指数(-13.0 g/m²)和LV容积指数(-6.8 ml/m²)较基线时有持续改善。安慰剂交叉组在第16周和第32周之间，NT-proBNP(-451 ng/ml)、肌钙蛋白I(-6.8 ng/L)、E/e'比(-2.6)、LV质量指数(-10.8 g/m²)和LV容积指数(-5.5 ml/m²)均有显著改善。

2. 不良事件

在原mavacamten组中，与基线相比，第32周时平均LV射血分数、LV每搏量指数或LV收缩末期和舒张末期容积没有显著降低。同样，在安慰剂交叉组中，与第16周相比，第32周时平均LV射血分数、LV每搏量指数或LV大小没有显著降低。9名患者，包括原mavacamten组的7/56名(12.5%)和安慰剂交叉组的2/52名(3.8%)，由于LV射血分数大于30%但小于50%，需要暂时停药。对于原mavacamten组中在第16周至第32周期间发生LV降低的5名患者，他们在研究的前12周按照方案进行滴定（4名患者滴定至10 mg，1名患者保持在5 mg）。随后，他们在第20周（2名患者）、第24周（1名患者）和第28周（2名患者）出现LVEF<50%的情况。后LVEF改善至>50%，他们在停药2-4周后重新开始低剂量（分别为5 mg或2.5 mg）治疗。所有患者均无症状。第32周后，按照预设方案，每12周对所有研究患者进行一次监测。安慰剂交叉组的1名患者在第31周时，LV射血分数降低≤30%，与阵发性心房颤动和心力衰竭相关。永久停药后，LV射血分数恢复正常。原mavacamten组中无患者符合永久停药标准。两组均未发生死亡或导致除颤的室性心动过速。

在症状严重的梗阻性HCM中，mavacamten对接受最大耐受剂量药物的患者进行治疗，可减少第32周时他们对SRT的需求，并持续改善LVOT压差、症状和生活质量。在16周后从安慰剂转换过来的患者中也观察到了类似的效果。心脏重塑良好，治疗耐受性良好。由于专门的SRT医疗中心的有限，通过药物治疗进行充分改善以使患者不再符合SRT的治疗标准，这是一种潜在有用的治疗选择。然而，在长期给药期间，mavacamten对结局的影响仍有待确定。

参考文献