最新进展 | JACC Heart Fail：与心力衰竭充血相关的病理生理过程和新型生物标志物

充血是心力衰竭(HF)患者症状和住院的主要驱动因素。尽管已经提出了HF的几种充血机制，但通过大规模临床队列研究了它们之间的相互作用的研究却有限。传统上，心衰充血的主要机制是心脏收缩能力受损导致心内充盈压力增加，导致间质积液。其次，心输出量减少会触发神经激素激活，导致额外的液体潴留。此外，炎症和内皮细胞功能障碍也是心衰充血的促进机制。既往研究表明，外周静脉淤血甚至可能是心衰患者发生急性临床失代偿的主要原因，并触发一系列促炎、氧化和血流动力学应激事件。然而，这些途径在单个的研究中作为单独成分进行研究，与有限的蛋白质/生物标志物相关联，但它们在HF患者中的相互作用尚不清楚。本研究进行了通路分析，这是一种经过充分验证的方法，使用来自不同病理生理领域的多种生物标志物来探索与新发和恶化HF患者充血相关的通路。这些发现可能有助于确定新的诊断标志物和未来的治疗方法，以改善HF患者的充血。

这是一项多中心前瞻性观察性研究，对BIOSTAT-CHF中的人群进行了分析。BIOSTAT-CHF建模队列包括2516名有新发或恶化HF症状和体征的患者。BIOSTAT-CHF验证队列包括了1738名患者。研究人群包括了住院患者和门诊患者，大多数研究患者都有HF恶化。临床充血评分(CCS)定义为颈静脉压(no=0；yes=1)、端坐呼吸(no=0；yes=1)和外周水肿（不存在=0；脚踝周围=1；膝下=2；膝上=3）的总和，建模队列中CCS最高分为5。验证队列中CCS最高得分为4，因为无法获得端坐呼吸的信息。患者被分为无充血组（评分为0）和重度充血组（建模队列中评分为4和5，验证队列中评分为3和4）。在无充血患者和重度充血患者之间比较363种独特蛋白质的血浆浓度。在两个队列中，针对全因死亡结局以及全因死亡和首次HF住院的复合终点，对充血类别（低、中和高）进行了Cox比例风险回归分析。

建模队列中有1245名患者有可用的CCS和生物标志物数据，验证队列中有1342名患者。建模队列中，分别有408名患者和142名患者被纳入无充血组和重度充血组。验证队列中，分别有436名患者和232名患者。

1. 差异表达分析

在建模队列中，与无充血患者相比，重度充血患者中107/363个蛋白上调，6/363个蛋白下调。在验证队列中，54/363蛋白上调，2/363蛋白下调。有1个下调蛋白和51个上调蛋白是两个队列共有的。两个队列中差异表达的蛋白质是一致的。上调幅度最大的蛋白（绝对log FC≥1.19和FDR≤-0.50）是成纤维细胞生长因子(FGF)-21和-23（log FC分别为1.47和2.28）、粘蛋白-16(MUC16，CA-125)(log FC 1.83)、B型利钠肽(BNP)(log FC 1.41)、白细胞介素(IL)-6(log FC 1.28)、IL1受体样1(IL1RL1)（可溶性肿瘤抑制因子2[sST2]）(log FC 1.27)、脂肪酸结合蛋白4(FABP4)(log FC 1.26)和生长分化因子(GDF)-15(log FC 1.19)。建模队列中，重度充血患者中下调幅度最大的蛋白是Kit配体(KITLG)(log FC -0.52)、表皮生长因子(EGF)(logs FC -0.55)和对氧磷酶3(PON3)(log FC -0.57)。验证队列中只有PON3明显下调。对年龄和性别进行调整后，这些差异中的大多数仍具有统计学意义。

2. 通路过度表达分析

进行差异表达分析后，基于既往实验数据，根据已知的生物学功能（“通路”）对重度充血患者中上调/下调的蛋白进行重新分组。在建模和验证队列中均显著上调的51个蛋白，总共确定了22条生物通路。与重度充血关联最强的4条通路是淋巴细胞活化和增殖调节、炎症反应调节、细胞因子-病毒受体的相互作用和对机械应力的反应（所有P<0.001）。建模队列中107个上调蛋白的过度表达通路与两个队列共有的51个上调蛋白的通路重叠，验证队列中有相同的结果。验证队列中下调的2个蛋白和两个队列中共同的1个蛋白在数量上不足以进行进一步的通路分析。有趣的是，肿瘤坏死因子受体超家族成员(TNFRSFs)，尤其是TNFRSF 1A/1B、6B、10B、11A、13B、14和19，以及IL-6在多个通路中发挥作用。

3.结局分析

在单因素Cox回归分析中，重度充血（最高CCS组）与全因死亡(HR：3.14；P<0.001)和复合终点(HR：2.67；P<0.001)的风险增加显著相关。调整BIOSTAT-CHF风险模型后，其显著性消失。在验证队列中观察到类似的结果。

本研究对重度充血患者（与无充血迹象的患者相比）的上调或下调蛋白进行了全面的概述。这些蛋白质可作为监测HF患者充血状态的一种可靠、低成本的客观方法，并可能在将来成为潜在的治疗靶点。上调和下调的蛋白通路表明，炎症、内皮功能障碍和机械压力与重度充血相关，并为HF患者充血的病理生理学提供了更多的见解。

参考文献