最新进展 | J Clin Oncol：泛欧儿童肿瘤幸存者中心力衰竭的危险因素

近几十年来，儿童肿瘤治疗的发展显著提高了生存率。然而，长期幸存者面临着肿瘤本身及其治疗相关不良反应的风险。最严重的不良反应是心脏毒性，可表现为无症状的心功能障碍，并可能发展为症状性心力衰竭(HF)，导致发病率和死亡率增加。接受心脏毒性治疗后监测心功能对于早期发现可治疗的病变非常重要。2015年，国际指南协调小组(IGHG)为接受蒽环类药物（所有剂量）治疗的儿童肿瘤幸存者（以下简称幸存者）和接受心脏区域≥15 Gy放射治疗(RT)的幸存者制定了心肌病监测方案的建议。而对于低剂量治疗方案的影响知之甚少，因此该小组强调了未来的研究方向为接受＜15 Gy胸部放射治疗的幸存者出现症状性HF的风险。心肌病监测策略的更新和治疗方案的设计需要低剂量心脏毒性药物治疗影响的新证据。

本项研究纳入了PanCareSurFup和ProCardio队列研究在1940年至2009年诊断的来自7个欧洲国家的≥5年的儿童肿瘤幸存者（N=42,361人），通过密度抽样随机选择对照组，并将其与亚组、性别、首次癌症诊断时的年龄（±1年）和首次癌症诊断的日历年（±3年）的HF病例进行（比例1:1）匹配。计算心力衰竭的累积发生率，并进行巢式病例对照研究以评估详细的治疗相关危险因素。

研究队列最终纳入36205名幸存者（45%为女性），英国人群占比46%。诊断时幸存者的中位年龄为5.8岁，随访结束时为29.7岁。最常见的肿瘤为白血病(27%)、淋巴瘤(15%)、中枢神经系统肿瘤(18%)和肉瘤(12%)。

50岁时HF的累积发病率为2% (95% CI：1.7-2.2)。1980年以后确诊的癌症患者中HF的累积发病率高于之前确诊的患者。与1980-1990年相比，1990-2008年治疗期间HF所致心血管死亡的累积发生率较低。

HF的ORs随着蒽环类药物总累积剂量(P_trend≤0.0001)和平均心脏放疗剂量(P_trend≤0.0001)的增加而显著增加。与未接受蒽环类药物治疗的幸存者相比，接受剂量≥100 mg/m²治疗的幸存者发生心衰的风险显著增加（蒽环类累积剂量为100-250 mg/m²的OR为5.8，≥250 mg/m²的OR为21.2），而接受较低剂量治疗的幸存者发生心衰的风险没有增加。与未接受心脏RT相比，接受平均心脏RT剂量5 -15Gy的幸存者发生心衰的风险增加(OR =5.5；95% CI：2.5-12.3)。本研究还更详细地评估了非连续剂量-反应关系。进一步的分析证实诊断时的年龄对蒽环类药物或心脏RT在HF风险中的作用并无影响。此外，在接受最大心脏RT剂量5-15 Gy的幸存者中，如果≥50%心脏暴露于辐射下，HF的OR值显著增加(OR=5.6，95%CI 1.5-20.6)。在接受≥15 Gy的幸存者中，如果暴露＜50%心脏暴露于辐射下，风险也显著增加。

本研究证实，接受平均心脏RT剂量为5-15 Gy的幸存者HF的风险增加，尤其在超过一半的心脏暴露于RT时。此外，本研究表明接受蒽环类药物总累积剂量＜100 mg/m²的幸存者患HF的风险并不增加。这些新发现可能会对儿童肿瘤患者的治疗方案和心肌病监测指南产生影响。

参考文献