最新进展 | Eur Heart J：白蛋白尿作为心力衰竭患者全身充血的标志物

正常情况下，血浆白蛋白只有0.008%被肾小球过滤。肾小球内皮损伤导致肾小球膜渗漏，使更多白蛋白通过肾小球，导致白蛋白尿。这种疾病机制在高血压和糖尿病肾病中已有详细描述，通常与肾小球内高血压有关。在慢性心力衰竭患者中，白蛋白尿的存在是不良事件的一个强有力的预后指标，例如死亡和心力衰竭住院。即使在纠正糖尿病、高血压和伴发肾病后也是如此。虽然其预后价值已得到公认，但白蛋白尿在心衰患者中的潜在机制尚不完全清楚。此外，其在射血分数降低(HFrEF)和保留(HFpEF)的心力衰竭中的差异相关性尚未描述。因此，本研究旨在研究射血分数降低和保留的心衰患者与白蛋白尿相关的临床特征和生物标志物特征，以及临床结局。

本研究使用了之前已经发表过的BIOSTAT-CHF（慢性心力衰竭定制治疗的系统生物学研究）的建模和验证队列。BIOSTAT-CHF是一项多中心临床研究，包括建模队列中的2516名患者。纳入新发或心衰恶化的患者，心衰定义为左心室射血分数(LVEF)≤40%或B型利钠肽(BNP)>400 pg/mL或N端B型利钠肽原(NT-proBNP)>2000 pg/mL。数据在独立的BIOSTAT-CHF验证队列中进行验证，该队列由英国苏格兰的1738名心衰患者组成。微量白蛋白尿定义为尿液中白蛋白-肌酐比(UACR)>30 mg/gCr。大量白蛋白尿定义为尿液中UACR>300 mg/gCr。

在建模队列中，大量白蛋白尿和微量白蛋白尿的患病率分别为10.0% (n=242)和35.4% (n=819)。在验证队列中，除了袢利尿剂剂量外，有无白蛋白尿的患者在药物治疗方面没有差异。

1. 线性和logistic回归分析

从多因素线性回归中发现，log NT-proBNP（标准化回归系数0.438）、log尿KIM-1（标准化回归系数0.327）、log血浆尿素、log尿素排泄分数、糖尿病史、收缩压、log bio-ADM和log肾素（所有P<0.001）。验证队列中的多因素线性回归在NT-proBNP、糖尿病史、收缩压和bio-ADM方面得出了相似的结果。然而，也观察到了一些差异，部分原因是在建模和验证队列中包含了不同的因子。建模和验证队列的多因素回归模型的调整后R²分别为0.284和0.288。为了解释较高的NT-proBNP是肾脏清除率较差的结果，本研究测试了log NT-proBNP和估计肾小球滤过率(eGFR)与log UACR之间是否存在交互作用，结果并不显著（P_交互作用=0.260）。为了区分充血和心衰的严重程度，在NYHA功能分类的子集（I/II、III和IV）中进行线性回归。在所有NYHA类别中，发现log NT-proBNP与log UACR的相关性最强。在HFrEF和HFpEF的多因素线性回归分析中，log UACR的独立相关性是相似的。

为了进一步验证线性回归分析的结果，使用LASSO重新选择变量，这为完整队列和HFrEF亚组的最终模型提供了非常相似的因子。然而，对于HFpEF亚组，选择的因子略有不同。使用LASSO选择的因子建立的回归模型中，log NT-proBNP与log UACR的独立相关性最强。

由于糖尿病史是所有亚组中与log UACR相关的主要因子，因此对有和无糖尿病史的患者重复进行线性回归分析。同样，在两个亚组中发现的相关性相似，NT-proBNP和收缩压仍具有最强的相关性。

使用多因素logistic回归对任何白蛋白尿与无白蛋白尿的相关性进行敏感性分析，显示结果相似。

2. 尿白蛋白-肌酐比值和其他生物标志物的层次聚类分析

尿白蛋白-肌酐比值与充血的生物标志物以及临床充血评分明显相关。其他可以鉴别的聚类是血清肌酐和血清尿素的“肾小球聚类”，由尿KIM-1和尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)组成的肾损伤聚类，由碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶和总胆红素组成的肝聚类，以及由醛固酮和肾素组成的RAAS聚类。在验证队列中发现了非常相似的聚类。

3. Cox回归分析

Kaplan-Meier生存曲线表明，任何白蛋白尿的存在都与死亡和心衰（再）住院的高风险相关（建模队列和验证队列的P_log-rank均<0.001）。多因素Cox回归分析表明，在建模队列和验证队列中，Log UACR与死亡独立相关，在验证队列中与死亡或心衰住院的复合终点独立相关。为了解释HFpEF或HFrEF患者之间潜在的生物学差异，在Cox回归模型中添加了一个交互项。然而，结局没有显著的交互作用（建模队列：死亡和复合终点似然比检验P分别为0.452和0.2316；验证队列：死亡和复合终点的似然比检验P分别为0.978和0.5455）。

在新发或心衰恶化患者中，白蛋白尿与充血的临床、超声心动图和循环生物标志物一致相关。

参考文献