最新进展 | Eur Heart J：儿童期发病的致心律失常性右心室心肌病具有高度恶性

致心律失常性右室心肌病(ARVC)是一种遗传性和进行性心肌疾病，其特点是除解剖形态异常和终末心力衰竭外，还具有室性快速心律失常和心源性猝死的高风险。ARVC被认为是一种与青年人群最相关的疾病，通常在三十至四十岁期间起病。ARVC疾病的外显率在青少年中已有描述，目前认为在10岁以下儿童中极为罕见。但研究表明，10%至25%的儿童猝死与ARVC有关。然而，ARVC患儿在研究中的代表性不足，其临床特征也基本未知，并且缺乏ARVC患儿事件发生率和ARVC基因型阳性患儿亲属疾病外显率的数据。本研究旨在探讨儿科患者（≤18岁）中与ARVC相关的严重心脏事件的发生率，并描述儿童期发病的ARVC的表型。此外，本研究旨在评估基因型阳性患儿亲属中ARVC疾病的外显率。本研究假设，儿童期ARVC的发病率被低估，并且目前的筛查建议导致儿童期发病疾病的诊断不足，这可能影响旨在预防严重结局的及时干预。

在一项单中心队列研究中，本研究纳入了所有连续的ARVC先证者和基因型阳性亲属（≤18岁），他们于2007年至2021年期间在挪威Rikshospitalet奥斯陆大学医院儿科心脏病科进行了随访。纳入时间被定义为首次超声心动图检查的时间。最后一次临床随访是指死亡、心脏移植、年满19岁或2021年8月之前的最后一次临床随访。表型阳性患者定义为那些明确符合2010年工作组标准(TFC)的患者。先证者定义为家庭中第一个出现引发ARVC评估的临床症状或体征的人。基因型阳性亲属被纳入研究，基因型阴性先证者及其亲属只有在确诊为ARVC时才被纳入研究。排除其他心肺合并症患者。

本研究有三个结局：(1)经修订的2010年TFC确诊ARVC时年龄≤18岁；(2)严重心脏事件，定义为心源性死亡、心脏移植(HTx)或严重室性心律失常。严重室性心律失常定义为心脏骤停复律(ACA)、12导联心电图或动态心电图记录的持续性室性心动过速(VT)，或通过合适的植入式心律转复除颤器(ICD)治疗终止的室速或心室颤动(VF)；(3)儿童期发病的ARVC（定义为≤12岁时即满足明确的ARVC诊断标准）。

本研究纳入62名患者，34名(55%)女性，11名(18%)先证者，年龄9.8岁（范围0.4-18.4，IQR 5.0-14.0），随访时间6.0(2.9-9.6)年。对所有患者进行了遗传分析，其中57名(92%)有致病变异（P/LP变异）。入选患者来自29个家庭，每个家庭1-6名成员。没有患者有纯合子或双基因变异。

1. ARVC的诊断

纳入时，62名患者中有13名(21%)符合ARVC标准，到随访结束时增加至20名(32%)。确诊时中位年龄为15.0(11.6-17.6)岁，8名(40%)患者为儿童期发病。确诊的两名年龄最小的患者仅为三岁。

2. 严重心脏事件

62名患者中，6名患者在纳入时出现严重心脏事件，为ARVC疾病的首发症状。这6例均为心律失常事件（3例ACA，3例持续性VT）。另外8名患者在随访期间发生了严重心脏事件，年龄≤18岁的累积发病率为23%(n=14/62)。发生严重心脏事件的中位年龄为12.9[10.9-16.6]岁，7例事件(50%)发生在年龄≤12岁的患者中。在14例事件中，9例(64%)为心律失常事件（3例ACA，5例持续VT，1例适当的ICD治疗终止的VF），5例(36%)为HTx。根据修订的2010年TFC，所有14名患有严重心脏事件的患者均符合ARVC诊断标准。11名患者(18%)接受ICD治疗：8名为二级预防，3名为一级预防。研究期间没有患者死亡。

3. 儿童期发病的心脏表型

在随访结束时确诊为ARVC的20名患者中，11名(55%)患者的表型为右心室型，9名(45%)患者为双心室型。在9名双心室受累患者中，8名经CMR确诊为ARVC，1名经组织学确诊为ARVC。在随访结束时，8名儿童期发病的患者患双心室受累的发生率更高(63% vs 33%，P<0.01)，在最终随访时LVEF降低37±14%，RVFAC降低23±7%。接受HTx治疗的所有5名儿童都是儿童期发病，最小的患者在3岁时接受了移植。

4. 致心律失常性心肌病在患儿亲属中的外显率

通过筛查确定的51名基因型阳性患儿亲属在基因诊断时的年龄为9.0(4.3-12.9)岁。纳入时，有3名符合ARVC标准。在5.8(3.5-9.2)年的随访期间，另有6名亲属确诊，心脏外显率为18%(9/51)。确诊为ARVC的9名亲属中有3名(33%)患有儿童期发病的ARVC。3名(6%)亲属在平均年龄为12.6(7.9-18.8)岁且基因诊断后中位时间1.1(1.0-5.2)年时发生严重心脏事件。其中2名患者分别在7岁和12岁时接受了心脏移植，1名患者在18岁时发生了运动诱发的持续性VT。

5. 性别差异

无论是ARVC的外显率还是心脏事件的发生率，均未发现性别差异。

在由先证者和基因型阳性亲属（≤18岁）组成的儿童ARVC队列中，本研究发现包括VA和HTx在内的严重心脏事件的累积发病率为23%。在所有确诊患者中，40%患有儿童期发病的ARVC，并表现为高度恶性表型，包括双心室受累和需要HTx的终末期心力衰竭。基因型阳性的患儿亲属有18%的疾病外显率，且6%发生了严重心脏事件。提高对儿童期发病的侵袭性ARVC的认识对患者管理具有重要意义，这表明临床筛查应在比目前建议的年龄更早的时候开始。

参考文献