研究背景
近年来，霍奇金淋巴瘤(HL)的生存率大大提高，目前5年生存率为88%。几项研究观察到接受HL治疗的患者的心血管发病率和死亡率增加。与普通人群相比，冠心病(CHD)的风险（标准化发病率和死亡率）增加了3-4倍，心力衰竭(HF)的风险增加了5-7倍。纵膈放疗(RT)和蒽环类药物引起的心脏毒性似乎是这种风险增加的最重要的潜在原因。
准确识别心血管疾病(CVD)高风险患者可以进行有针对性的心血管监测，从而预防不良事件，提高HL幸存者的生活质量。以往对癌症治疗相关CVD的单独预测主要集中在儿童癌症幸存者，不能直接拓展至青少年和成人癌症幸存者，因为治疗相关CVDs的绝对风险和相对风险因年龄而异。此外，吸烟等传统心血管危险因素在儿童癌症诊断时非常罕见，但可能会影响接受治疗的成人患者的CVD绝对风险。因此，本研究旨在开发CHD和HF的预测模型，以获得HL成人5年幸存者的绝对风险，并对这些模型进行内部和外部验证。
研究方法
本研究的初始队列包括1965年至2000年间在荷兰五所大学医院或癌症中心接受HL治疗的18-50岁的2584名患者，并且在HL诊断后存活≥5年。从医院和全科医生的医疗记录中获得关于CHD或HF的信息。所有事件均根据《不良事件通用术语标准》第4.0版稍作修改后的定义和分级（所有纳入的事件≥3级）。CHD包括心肌梗死和心绞痛（3级定义为血液动力学稳定事件，经心电图、实验室或影像学报告证实），HF包括充血性HF和心肌病（基于射血分数降低）。终点是第一次CHD事件（无论既往是否有其他心血管事件）和第一次HF事件（既往无其他心血管事件以排除其他心血管事件导致的HF事件）。由于缺少RT剂量、蒽环类药物剂量和/或吸烟状态的数据，排除了1151名患者。
通过一个基于人群的加拿大HL幸存者队列验证了预测模型，该队列来自减少心脏后遗症的(ORaCLE)研究。为了验证，本研究选择了确诊时年龄在18-50岁且在初始治疗后存活≥5年的患者，708名患者（包括92次CHD事件）有完整数据用于验证。为了评估CHD模型的外部有效性，将开发模型的系数应用于ORaCLE数据，并检查所产生的AUC。由于在这个样本中只观察到13次HF事件，因此无法验证HF模型。
研究结果
1. 荷兰HL队列的患者特征
总共有580名女性和853名男性作为5年HL幸存者被纳入开发队列。诊断时的中位年龄为30.1岁。治疗后的中位随访时间为24.3年，341名患者出现CHD，102名患者出现HF。患者接受了放疗和化疗联合治疗(61.5%)、单独放疗(27.4%)或单独化疗(11.1%)。结合初治和补救治疗后，蒽环类药物的中位剂量为210 mg/m2，纵膈的RT中位剂量为40 Gy。
2. 冠心病模型
在简单模型中，所有预先选择的协变量都是CHD的显著预测因子。与女性、非吸烟者和未接受RT的患者相比，男性、吸烟者、纵膈或斗篷野RT患者CHD风险更高。此外，CHD风险随着年龄的增长而增加。在包括RT剂量类别的模型中，CHD风险随着RT剂量的增加而增加。治疗后20年，简单模型的AUC为0.73，剂量模型为0.74。治疗后30年时的AUC相似：简单模型为0.73，剂量模型为0.73。基于10倍交叉验证的AUC值产生了相似的结果，即实现的AUC都在所提出的CI内。30年时，简单模型的总E/O比为0.84，剂量模型为0.89。具有连续年龄和RT剂量的模型没有表现出更好的性能。
3. 心力衰竭模型
在简单模型中，除性别外，所有协变量都是HF的重要预测因子。HF的预测因子是接受HL治疗时的较高年龄、纵膈或斗篷野RT，以及蒽环类化疗。包括剂量类别的模型表明，HF风险随着RT和蒽环剂量的增加而增加。治疗后20年，简单模型的AUC为0.71，剂量模型为0.70。内部交叉验证得出的AUC在上述的CI范围内。治疗后30年的AUC相似：简单模型为0.69，剂量模型为0.68。30年时，总E/O比为0.87（简单模型）和0.92（剂量模型）。具有连续年龄、连续RT剂量和连续蒽环类剂量的模型没有表现出更好的性能。
4. 危险因素概况
本研究创建了风险表，显示了几种危险因素的30年CVD累积发病率。例如，男性吸烟者在40岁时接受＞35 Gy的纵膈治疗，在70岁时发生CHD的风险为67.4%。相比之下，40岁时诊断为HL且未接受纵膈放疗的女性非吸烟者在70岁时患CHD的风险为9.5%。与CHD风险相比，HF发生风险通常较低。CHD在男性中更常见，而HF在女性中更常见。例如，一名女性在40岁时接受了＞35 Gy的纵膈和＞210 mg/m2累计剂量的蒽环类药物治疗，其70岁时发生HF的风险为46.0%，而具有相同危险因素的男性患HF的风险为39.9%。相比之下，40岁时诊断为HL的男性，且未接受纵膈RT或蒽环类化疗，其70岁时患HF的风险为5.0%。对于所有模型，医学预测平台Evidencio上以在线计算器的形式提供指定随访间隔的累积发病率。
5. 外部验证
总共有311名女性和397名男性作为5年HL存活者被纳入验证队列。诊断时的中位年龄为31.0岁；中位随访时间为13.1年。患者接受了RT和化疗联合治疗(52.9%)、单独RT(18.5%)或单独化疗(28.6%)。结合初治和补救治疗后，蒽环类药物的中位累积剂量为300 mg/m2，纵膈的中位RT剂量为35 Gy。与开发队列相比，纳入验证队列的患者更经常接受单独化疗，并接受更高剂量的蒽环类药物。
本研究的简单模型和包括剂量类别的模型均基于验证队列中的92次CHD事件。将开发队列中获得的系数应用到验证队列中，简单模型的AUC为0.73，包括剂量类别的模型的AUC为0.74。如果将ORaCLE数据集用于模型开发，会获得不同的HR。
研究结论
本研究开发并验证了CHD和HF的预测模型，具有良好的整体校准和适度的区分能力。这些模型可用于识别可能获益于CVD靶向筛查和CVD危险因素早期治疗的HL幸存者。
参考文献
de Vries S, Haaksma M L, Jóźwiak K, et al. Development and Validation of Risk Prediction Models for Coronary Heart Disease and Heart Failure After Treatment for Hodgkin Lymphoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022: JCO. 21.02613.
供稿：梁琳
审校：安涛
审核专家：张宇辉
