最新进展 | EMPEROR-Preserved试验患者中不同心率的心力衰竭结局和恩格列净的疗效

钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂在最新指南中被推荐用于治疗射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者，因为其可降低HFrEF患者的心血管死亡(CVD)和HF住院(HHF)。从70 bpm开始，静息心率(RHR)的增加与HHF和CVD的增加相关。在射血分数保留的HF(HFpEF)患者中，恩格列净可降低了CVD和HHF的复合事件，但这些效果与RHR的相互作用尚不清楚。关于HFpEF中RHR的风险关联的数据有限，并且CHARM试验和I-PRESERVE试验表明在窦性心律中存在RHR风险关联，但在心房颤动/扑动(AF)中没有。由于HR与AF预后之间相互作用的数据较少，且与恩格列净在HFpEF中的疗效的相互作用也不清楚，因此本研究对EMPEROR-Preserved试验中窦性心律或AF患者的RHR-风险关联、恩格列净对RHR的影响以及不同RHR下恩格列净的疗效进行了事后分析。

EMPEROR-Preserved试验的设计、基线特征和结果之前已经公布。EMPEROR-Preserved随机调查了5988名心功能II-IV级的HF患者。在研究护士或研究人员在场的情况下，以坐姿休息三分钟后测量RHR和BP。以电子方式或触诊一分钟来测量脉率以减少差异。只有拥有完整的RHR和BP数据的患者才纳入分析。根据基线RHR(<70 bpm，70-75 bpm，>75 bpm)对患者进行分组，并进一步将其细分为窦性心律组、AF组和HFpEF组（射血分数≥50%）或HFmrEF组（射血分数40-49%）。RHR的临界值是根据HFrEF患者先前的文献选择的。RHR>70 bpm是HHF风险增加的临界值，而>75 bpm是CVD风险增加的临界值。主要终点是首次发生的CVD或HHF的复合事件。第一次要终点是所有HHF事件。

共有5988名患者被随机分配接受恩格列净(n=2997，10 mg qd)或安慰剂(n=2991)。498名患者有起搏节律，因此被排除在分析之外。

1. RHR与结局的相关性

因为在AF组或窦性心律组中，恩格列净组与安慰剂组之间的RHR在基线时和随时间推移没有明显差异，因此通过计算总体人群中主要终点的发生率来研究RHR与结局的相关性。不同RHR组的主要结局发生率分别为6.78(RHR<70 bpm)、7.47(70-75 bpm)和8.70(>75 bpm)次/100患者年（趋势P=0.0004）。首次HHF（趋势P=0.0099）、首次和复发性HHF（趋势P=0.012）、CVD（趋势P=0.0002）和全因死亡(P<0.0001)的事件发生率也增加。

将患者按照HFmrEF（射血分数40-49%）（主要结局：整个RHR范围内趋势P=0.008）和HFpEF（射血分数≥50%）（趋势P=0.01）进行分组。HFmrEF和HFpEF患者的主要结局的数据相似。有趣的是，RHR与AF的结局无关（主要结局：趋势P=0.55），但在窦性心律患者中有关（趋势P=0.01）。对于首次HHF、CVD和全因死亡也观察到类似的结果。对于主要结局和首次HHF，RHR参考值为60 bpm，因为窦性心律患者在治疗中的最佳RHR发生在50-60 bpm之间。分析显示窦性心律的风险在RHR>75 bpm时增加，而AF的风险在整个RHR范围内都高于窦性心律最低值，在RHR范围内无统计学差异。CVD和全因死亡的结果相似。

2. 恩格列净对疗效结局的影响

在整个RHR范围内，恩格列净对主要结局相对风险的降低是相似的（主要结局：趋势P=0.20）。对于首次HHF（趋势P=0.49）、CVD（趋势P=0.64）和全因死亡（趋势P=0.18）也观察到类似的结果。在所有RHR组中，恩格列净对总体死亡率没有影响。此外，在一项里程碑式分析中评估了恩格列净对第4周后发生的主要终点分析事件的治疗效果，包括基线RHR、基线RHR加第4周的RHR，加上实时更新的平均RHR（无论是否和标准模型中的因子有治疗交互作用）。在所有模型中，主要结局的风险比在0.84和0.85之间。在RHR的各个水平，恩格列净的治疗效果在AF组和窦性心律组之间没有差异（主要结局，<70 bpm：P_交互作用=0.87；70-75 bpm：P_交互作用=0.57；>75 bpm：P_交互作用=0.96）。

3. 安全评估

发生任何不良事件导致研究药物中止的患者数量在RHR组之间没有差异，RHR组中恩格列净和安慰剂之间也没有统计学差异。具体来说，急性肾衰竭、低血压、尿路感染和低血糖事件之间没有差异。

恩格列净可降低所有RHR组的HF事件风险。风险指标RHR并不限制恩格列净的效果和耐受性，但也可能作为窦性心律中HFpEF的风险指标。

参考文献