最新进展 | Eur Heart J：早期心脏转甲状腺素蛋白淀粉样变的特征和自然史

转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTR-CM)的诊断具有挑战性且经常被漏诊，真正的疾病患病率仍然未知。诊断为ATTR-CM患者的预后可以根据国家淀粉样变性中心(NAC)的ATTR分期来确定，该分期的依据是在诊断时N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)浓度和估算肾小球滤过率(eGFR)水平。初步报告表明，约40%的患者被诊断为I期，在没有疾病改善治疗的情况下预后＞5年，其余的II期或III期患者的预后逐渐恶化。然而，最近成像诊断技术的改进，加上延长生命疗法的出现，心脏病学专家对ATTR-CM的认识提高，超过50%的患者现在被诊断为NAC I期ATTR-CM，这一趋势可能会进一步增加。

关于早期ATTR-CM的自然病史数据很少。本研究试图描述在没有疾病治疗的情况下诊断为早期ATTR-CM患者的病程和临床结局。

本研究对2009年8月27日至2020年7月30日期间在英国NAC和法国蒙多尔淀粉样变性系统这两个大型中心就诊的所有ATTR-CM患者进行回顾性分析。纳入标准：携带野生型TTR基因序列或编码已知致病基因p.V142I的TTR变异；诊断时有NAC ATTR I期生物标志物；临床随访期间没有给予疾病改善治疗。排除了非V122I相关的ATTRv淀粉样变的患者。NAC ATTR I期定义为诊断时NT-proBNP≤3000 ng/L和eGFR≥45 mL/min/1.73 m²。

本分析纳入了879例诊断为NAC I期ATTR-CM患者（623例来自英国，256例来自法国）；其中，109例(12%)为Ia期，770例(88%)为Ib期。

1. 患者生存期

中位随访21个月，120例(14%)患者死亡，总体中位估计生存期为87个月。死亡率与TTR基因型、NT-proBNP、肌钙蛋白T、血清白蛋白、IVSd、NYHA心功能分级、糖尿病、袢利尿剂剂量、盐皮质激素需求量、LVEF和收缩压之间存在显著相关。多因素分析确定了较高的NT-proBNP(C-index=0.89)或NAC ATTR Ib期(C-index=0.75)、ATTRv和诊断时较高的肌钙蛋白T是死亡的独立预测因子。诊断时NT-proBNP水平是死亡最有力的独立预测因子(HR 4.36；P=0.002)。

NAC ATTR Ia期患者通过KM分析估计的中位生存期未达到100个月，而Ib期患者为75个月(P＜0.001)。当仅限于英国队列时，NAC ATTR Ia期患者中位估计生存期＞100个月，并且没有证据表明英国NAC Ia期患者与英国普通人群对照组之间的生存期存在差异(P=0.297)。NAC ATTR Ib期英国患者的中位估计生存期为85个月，与英国普通人群对照组相比显著降低(P＜0.0001)。

2. Ia期ATTR淀粉样变的心血管和非心血管发病率

在整个队列中诊断为NAC ATTR Ia期的109例患者中，中位随访时间为28个月，常规利尿剂使用从诊断时的39%增加到56%，房颤患病率从诊断时的31%增加到40%，NYHA心功能分级≥II的心力衰竭从62%增加到82%，心血管事件或短暂性缺血发作从8%增加到15%，永久起搏器植入从13%增加到20%。在诊断为ATTR-CM后植入的6例永久性起搏器中，3例用于治疗完全性心脏传导阻滞，其余用于治疗非特定的缓慢性心律失常。随访期间NT-proBNP的中位数增加了145 ng/L/year，eGFR的中位数减少了2.8 mL/min/1.73 m²/year。有随访生物标志物的80例(26%)患者中，随访期间有21例(26%)从Ia期发展为Ib期，14例(18%)发展为≥NAC ATTR II期。

在63例有原发性心血管表现的NAC ATTR Ia期患者中，心脏生物标志物、心脏影像表现和心脏病功能标志物等明显差于46例有原发性非心血管表现的患者。同样，有原发性心血管表现的患者中，需要利尿剂治疗、有房颤和符合ATTR-CM的非活检诊断标准的患者比例明显更高。最常见的心血管表现为心力衰竭(60%)和房性心律失常(25%)。

非心血管临床表现包括伴有膀胱或前列腺ATTR淀粉样蛋白组织学证据的泌尿系统症状、伴有屈肌支持带或腱鞘中ATTR淀粉样蛋白沉积的腕管综合征，以及偶然发现的胃肠道ATTR淀粉样蛋白沉积。在76%的原发性非心血管表现患者中，影像学证实（通常在筛查的情况下）了Perugini≥2级的心脏摄取。在伴有原发性非心血管临床表现的46例Ia期患者中，43例的随访数据可用，中位随访19个月后，12例(28%)患者出现心房颤动，8例(19%)患者植入永久起搏器，6例(14%)有卒中或短暂性缺血发作史，29例(69%)有≥NYHA II级的心衰症状，16例(37%)需要利尿剂治疗；NT-proBNP中位数增加了109 ng/L/year，32例(28%)有随访生物标志物的患者中有9例发展为≥NAC ATTR Ib期。无论是否有心血管表现，NAC ATTR Ia期患者的中位估计生存期均未达到80个月(P=0.837)。

综上，诊断为ATTR Ia期（定义为eGFR≥45 mL/min，NT-proBNP≤500 ng/L或有房颤时≤1000 ng/L，以及袢利尿剂等效剂量要求＜0.75 mg/kg）患者的短期和中期预后似乎是良好的，并且在无疾病改善治疗的情况下，总体预后与年龄和性别一致的普通人群相当。然而，ATTR Ia期患者的心血管发病率较高，并在随访期间进一步增加。对ATTR Ia期患者进行特异性抗淀粉样蛋白治疗的早期干预是否会降低心血管发病率并延长生存期仍有待确定。

参考文献