最新进展 | Circulation：左心室射血分数保留的心力衰竭的特征

射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)是一种异质性疾病，患病率不断增加，治疗选择有限。最近，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的试验证明其对HFpEF患者有益。然而，无论整个研究人群的结局如何，这些试验的亚组分析显示HFpEF和左心室射血分数(LVEF)最高的患者获益较少，表明存在疾病驱动的机制，而不是各自干预的靶标。最近流行病学数据表明，死亡风险与LVEF呈U型关系，在常规临床实践中，LVEF为60%-65%时风险达到最低点，进一步支持了HFpEF表型在LVEF范围内存在差异。本研究根据LVEF（50%-60%或＞60%）对HFpEF患者进行分层，调查是否能识别出不同的形态和功能亚型，从而为该疾病的病理生理异质性提供新的见解。

本分析的研究人群是2014-2021年参与STIFFMAP和HFpEF-PHT研究的门诊患者。纳入标准如下：NYHA心功能分级≥Ⅱ级的症状性心力衰竭、LVEF≥50%、超声心动图显示有疑似左室舒张功能障碍的结构性心脏病、NT-proBNP＞125 pg/mL。排除标准如下：冠状动脉疾病、中度以上的瓣膜性心脏病、心脏磁共振成像(CMR)禁忌症（如植入起搏器或植入式心脏复律除颤器）、疑似心脏淀粉样变（CMR观察）或活检病理证实的淀粉样变。所有患者均接受CMR检查。进行经股心导管检查，根据压力-容积循环分析得出负荷依赖性和非依赖性LV特性。在多模式方法中，使用成像（超声心动图和CMR）、组织学（心肌活检）和心导管的血流动力学检查对患者进行表征。心导管检查可即时获取压力和容积，并提供有关LV收缩和舒张功能的负荷依赖性和非依赖性信息。

共有56名患者被纳入最终分析，并根据左心室射血分数，将他们分为50%-60%组(n=21)和＞60%组(n=35)。

1. 超声心动图和CMR数据

在经胸超声心动图检查中，LVEF为50%-60%组的患者比LVEF＞60%组的患者具有更高的LV-EDV指数(EDVi；P=0.044)和LV-ESV指数(ESVi；P＜0.001)。LVEF＞60%组的患者的LVEF较高(P＜0.001)，但两个组的LV-SVi基线值相似(P=0.406)。关于LV充盈压（通过超声心动图估测），两组之间的平均E/E′相似(P=0.872)。两组患者舒张期室间隔厚度相似(P=0.945)，而LVEF＞60%组的患者相对室壁厚度更高(P＜0.001)。

与经胸超声心动图一致，CMR显示LVEF为50%-60%组的患者的LV-EDVi(P=0.019)和LV-ESVi(P=0.001)较高，但LVEF(P＜0.001)较低。同样，两组之间的LV-Svi相似(P=0.821)。与LVEF＞60%组的患者相比，LVEF为50%-60%组的患者的CMR来源的心肌质量指数(P=0.044)更高，但相对室壁厚度更低(P=0.044)。LVEF为50%-60%组的患者细胞外容积较高(P=0.018)。

2. 心肌纤维化

从LVEF为50%-60%(n=15)和LVEF＞60%(n=16)的患者亚组中进行心肌活检。对每位患者的两份不同心肌活检组织进行Masson三色染色切片的组织形态测量显示，LVEF为50%-60%组中心肌纤维化的患者数量显著高于LVEF＞60%组(15.3% vs 11.3%；P=0.001)。

3. 静息时的血流动力学

由于使用CMR检测的左心室容积对基线PVL进行容积校准，基线LV容积和LVEF反映了CMR的情况。简而言之，与LVEF＞60%组患者相比，LVEF为50%-60%组患者具有更高的LV-EDVi(P=0.015)和LV-ESVi(P＜0.001)。两组之间的LV-SVi值相当(P=0.548)，LVEF＞60%组的LVEF显著较高(P＜0.001)，两组之间LV心脏指数相似(P=0.764)。

LVEF＞60%组比LVEF为50%-60%组有更高的LV-EDP(P=0.006)和LV-ESP(P=0.023)。静息LV-Ea在两组之间没有差异(P=0.201)。然而，在LVEF为50%-60%组中，基线心室-动脉耦合受损，而LVEF＞60%组的患者表现出优化射血做功范围的内耦合(0.80 vs 1.01；P=0.005)。在静息状态下，LVEF为50%-60%组的负荷依赖性主动舒张时间延长(Tau/Tdia；P=0.036)。

LVEF＞60%组的收缩压(P=0.005)和平均主动脉压(P=0.006)显著高于LVEF为50%-60%组；两组之间的主动脉舒张压相当(P=0.440)。LVEF＞60%组的患者的总外周阻力显著升高(P=0.048)。

4. 前负荷降低期间的负荷非依赖性功能

在下腔静脉闭塞期间，LVEF为50%-60%组的17名患者和LVEF＞60%组的34名患者接受袢利尿剂治疗后都达到了充分的前负荷降低。两个组的容积轴截距相当(P=0.899)。在LVEF＞60%组中，作为ESPVR斜率的LV-Ees更高(1.85 vs 1.33 mmHg/mL；P＜0.001)。LVEF＞60%组的V120值显著较低(14.2 vs 34.8 mL/m²；P=0.006)，进一步证实了这一点。LVEF＞60%组也显示出较高的舒张末期LV硬化（β常数，0.032 vs 0.018；P=0.004）。因此，LVEF＞60%组的舒张电容V20指数较低(72.0 vs 92.3 mL/m²；P=0.002)。

从基线到下腔静脉球囊充气后10秒的压力-容积关系变化分析表明，在LVEF＞60%组中，EDVi(P＜0.001)、ESVi(P=0.003)和SVi(-11 vs.-5 mL/m²；P=0.003)的降低更加明显。此外，与LVEF为50%-60%组相比，LVEF＞60%组的LV-ESP(-39 vs -18 mmHg；P＜0.001)和LV-EDP(P＜0.001)的降幅显著更大。

5. 握力运动中的血流动力学变化

LVEF为50%-60%组的17名患者和LVEF＞60%组的33名患者可获得运动数据。握力运动时，LVEF为50%-60%组的PVL向右移动，LV-EDVi显著增加；在LVEF＞60%组中，LV-EDVi没有显著变化(∆EDVi，7 vs -1 mL/m²；P＝0.004)。两组受试者在用力时LV-ESVi均显著增加；然而两组之间的∆ESVi无显著差异(P=0.493)。两组的心率都有相似的增加(P=0.246)，但LVEF＞60%组的LV-SVi降低幅度显著更高(-6 vs -1 mL/m²；P＝0.007)。与LVEF为50%-60%组相比，在LVEF＞60%组中，运动期间心输出量的改善并不显著。尽管在基线时LV-EDP和LV-ESP的值已经升高，但与LVEF为50%-60%组的患者相比，LVEF＞60%组患者运动诱导的LV-EDP(P=0.023)和LV-ESP(P=0.042)升高幅度显著更大。

与LVEF为50%-60%组的患者相比，LVEF＞60%组患者的LV-Ees增加幅度更高(∆LV-Ees，1.85 vs 0.82 mmHg/mL；P=0.023)。在用力时，LVEF＞60%组的V120显著降低(17.1 vs 27.1 mL/m²；P=0.013)。然而，与LVEF为50%-60%组相比，LVEF＞60%组的V120有所增加。在LVEF＞60%组中，这些变化伴随着LV-Ea的显著增加(∆LV-Ea，0.70 vs 0.25 mmHg/mL；P＝0.003)。LVEF为50%-60%组中，心室-动脉耦合比趋于正常，而LVEF＞60%组需进一步代谢/能量优化(LV-Ees/Ea，1.12 vs 1.43；P=0.021)。在用力时，LVEF＞60%组中的主动舒张(tau/Tdia)显著延长(P＜0.001)，但两组之间无差异(P=0.919)。关于血液动力学运动反应的差异不受冠状动脉疾病史或β-受体阻滞剂的影响。调整基线差异后，主要结果仍然显著。

在Pearson相关分析中，∆LV-Ea和∆LV-ESP与基线LVEF呈显著正相关(r=0.55，P＜0.001；r=0.28，P=0.050)，而∆LV-SVi与分析的LVEF范围呈负相关(r=0.59，P＜0.001)。

6. 基线数据差异的调整

患者的基线特征表明2个HFpEF组之间存在若干差异。两组之间的协方差基线血流动力学比较分析，与调整了性别、年龄、糖尿病、吸烟史和心房颤动后的初始结果相似。此外，在调整了基线血液动力学差异后，前负荷降低和握力运动期间组间血液动力学变化的比较提供了一致的结果，除了ΔESP和ΔED的差异有所减弱。

根据LVEF分层，HFpEF患者在静息和运动时的血流动力学以及心肌纤维化程度方面表现出显著差异。LVEF较低(50%-60%)的患者表现出较高程度的心室纤维化，静息时心室-动脉耦合受损，以及握力运动期间压力-容积关系右移。相比之下，LVEF较高(＞60%)的患者心室较小，纤维化程度较低，舒张和收缩硬化程度较高。握力运动揭示了过度的后负荷敏感性和受损的前负荷储备。根据LVEF进行划分的HFpEF不同表型可能解释了HFpEF患者治疗反应的相关差异。

参考文献