研究背景
慢性肾脏病(CKD)是心力衰竭(HF)患者中常见的合并症，它的存在意味着更高的不良事件风险，并可能使HF药物治疗复杂化。2021欧洲心脏病学会(ESC)HF指南推荐肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASi)、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNi)、β受体阻滞剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)作为Ⅰ类疗法用于射血分数降低的HF(HFrEF)；推荐RAASi/ARNi和β受体阻滞剂作为IIb类疗法用于射血分数轻度降低的HF(HFmrEF)。虽然指南建议晚期CKD(eGFR<30 ml/min/1.73 m2)患者谨慎使用这些药物，但没有对CKD较轻程度(eGFR 30-60 ml/min/1.73 m2)的阶段进行区分。然而，CKD患者在临床试验中的代表性不足以及对不良反应的恐惧可能会影响指南推荐疗法对CKD合并HF患者的治疗。
医生处方只是药理管理的一个方面，还有其他因素可能限制治疗的有效性，包括患者填写处方（在药房领取新药）、根据处方服药（依从性），以及之前的药物服用完时获取新药（重新填写处方，即坚持性）。本研究旨在合并不同严重程度CKD的HFrEF和HFmrEF患者中全面评估指南推荐的药物治疗的使用情况。
研究方法
本研究纳入了2009-2018年期间在瑞典HF登记研究(SwedeHF)的所有患者数据。排除标准：eGFR或LVEF数据缺失、射血分数保留的HF(HFpEF)和登记后90天内死亡的患者。HFrEF定义为LVEF<40%，HFmrEF定义为LVEF 40–49%。当患者有多个登记时，选择最新的条目。研究暴露是患者的基线eGFR，分为四类：肾功能正常或轻度降低(eGFR≥60 ml/min/1.73 m2)、轻度至中度降低(eGFR 45–59 ml/min/1.73 m2)、中度至重度降低(eGFR 30–44 ml/min/1.73 m2)和重度降低（eGFR <30 ml/min/1.73 m2，包括维持性透析患者）。三联疗法定义为ACEi/ARB/ARNi、β受体阻滞剂和MRA的组合。由于指南建议于2016年发布，因此在2016-2018年期间对HFrEF中的ARNi使用情况进行了单独分析。没有评估SGLT2i的使用情况，因为在数据收集期间，瑞典尚未批准SGLT2i用于HF。
研究结果
本研究纳入了31668名HFrEF患者和15114名HFmrEF患者。HFrEF和HFmrEF队列的中位年龄(IQR)分别为74(65-81)和76(67-83)岁，女性参与者分别为29%和37%。
1. 医生处方
使用ACEi/ARB/ARNi和MRA患者比例随着肾功能降低而降低。在HFrEF中，对于eGFR≥60、45-59、30-44和<30 ml/min/1.73 m2的患者，ACEi/ARB/ARNi的处方率分别为96%、92%、86%和68%，β受体阻滞剂分别为94%、93%、92%和92%，MRA分别为45%、44%、37%和24%，三联疗法处方率分别为38%、35%、28%和15%。与肾功能正常(eGFR≥60 ml/min/1.73 m2)的患者相比，在对所有CKD阶段的多因素分析中，调整合并症和药物使用后，这些差异持续存在。在HFmrEF患者中也观察到类似的趋势。
2. 治疗开始
CKD患者更少填写ACEi/ARB/ARNi和MRA的处方。具体而言，eGFR≥60、45-59、30-44和<30 ml/min/1.73 m2的患者，分别有89%、84%、77%和61%填写了ACEi/ARB/ARNi的处方；分别有75%、73%、73%和74%填写了β受体阻滞剂处方；分别有41%、39%、31%和20%填写了MRAs处方；以及分别有29%、25%、19%和10%填写了三联疗法处方。与肾功能正常(eGFR≥60 ml/min/1.73 m2)的患者相比，在对所有CKD阶段的多因素分析中，调整合并症和药物使用后，这些差异持续存在。在HFmrEF患者中也观察到类似的趋势。
3. 治疗的依从性
CKD患者对指南推荐治疗的依从性较低（即the proportion of days covered，PDC<80%）。对于ACEi/ARB/ARNi，eGFR≥60、45-59、30-44和<30 ml/min/1.73 m2的患者中，分别有85%、87%、89%和91%患者的依从性较低；对于β受体阻滞剂，分别为46%、52%、55%和56%；对于MRA，分别为47%、53%、61%和59%；对于三联疗法，分别为94%、95%、97%和97%。在对ACEi/ARB/ARNi和MRAs进行多因素分析后，这些差异仍然存在，而对β受体阻滞剂没有观察到差异，三联疗法的置信区间很宽。HFmrEF患者的结果类似。
4. 治疗中止
CKD患者更有可能停用ACEi/ARB/ARNi和MRA，但不停用β受体阻滞剂。对于eGFR≥60、45-59、30-44和<30 ml/min/1.73 m2的HFrEF患者，分别有50%、52%、54%和59%的患者对ACEi/ARB/ARNi的坚持性较低（即中止）；分别有23%、23%、22%和21%对β受体阻滞剂的坚持性较低；分别有32%、35%、43%和37%对MRA的坚持性较低；分别有67%、69%、71%和71%对三联疗法的坚持性较低。经过多因素调整后，这些结果是一致的，尽管MRA和三联疗法的最低eGFR水平在95%置信区间内包含无效值。HFmrEF患者的结果相似。
5. 重启治疗
在中止治疗的患者中，肾功能较低的患者不太可能重启治疗。对于eGFR≥60、45-59、30-44和<30 ml/min/1.73 m2的HFrEF患者，分别有82%、78%、71%和58%的患者在中止治疗后重启ACEi/ARB/ARNi治疗。分别有73%、72%、72%和65%的患者重启β受体阻滞剂治疗；分别有49%、43%、36%和27%的患者重启MRA治疗；分别有60%、53%、42%和28%的患者重启三联疗法。多因素分析后，除了β受体阻滞剂，CKD患者重启治疗的几率仍然较低。在HFmrEF患者中观察到类似的模式，并且β受体阻滞剂的重启几率也较低。
6. 血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂在射血分数降低的心力衰竭中的应用模式
2016年1月至2018年12月期间，eGFR≥60、45-59、30-44和<30 ml/min/1.73 m2的HFrEF患者中分别有13%、13%、10%和6%的患者被处方了ARNi。分别有14%、14%、11%和7%的患者填写了处方。经多因素调整后，CKD患者被开具ARNi和填写处方的几率仍然较低。eGFR≥60、45-59、30-44和<30 ml/min/1.73 m2的患者中，多达84%、80%、63%和55%的患者依从性较低，63%、59%、48%和43%的患者坚持性较低。停药后，82%、84%、79%和86%的患者重启治疗。经多因素调整后，CKD患者的处方和填写处方的几率仍然较低，依从性和坚持性的几率也较低。
当按每个ESC指南发布的时期进行分层时，观察到与主要分析类似的结果，表明在HFrEF和HFmrEF中，CKD患者的一直处于次优管理状态。在HF合并心房颤动的患者中，使用抗凝药物的患者比例随着肾功能降低而减少。对于eGFR≥60、45-59、30-44和<30 ml/min/1.73 m2时，HFrEF的比例分别为79%、79%、75%和66%；HFmrEF分别为79%、78%、77%和66%，这表明管理不足扩展到其他HF合并症中。
研究结论
CKD合并HF的患者没有得到最佳的循证医学治疗，即使这些治疗在并非禁忌的eGFR水平上也是如此。在治疗的各个维度（处方、依从性和持续性）的微小偏差的综合影响也可能对结果产生重要影响。据报道，对伴有急性冠状动脉综合征或心房颤动的CKD患者推荐的治疗方案较少，这些证据共同说明了目前管理这一弱势患者群体的仍存在不安全性。
参考文献
Janse R J, Fu E L, Dahlström U, et al. Use of guideline‐recommended medical therapy in patients with heart failure and chronic kidney disease: from physician's prescriptions to patient's dispensations, medication adherence and persistence[J]. European Journal of Heart Failure, 2022.
供稿：梁琳
审校：庄晓峰
审核专家：张宇辉
