刘双双 杨丽娜 李影 佟菲 王传合 韩苏 孙兆青 孙志军
中国医科大学附属盛京医院心内科，沈阳 110004
通信作者：孙志军
Email：sunzj@sj‑hospital.org
【摘要】新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)在心力衰竭(HF)治疗领域成功跨界，作为慢性HF“新四联”治疗的新成员，获国内外多项HF指南推荐。但在急性HF(AHF)住院患者中启动SGLT2i的疗效性及安全性循证数据有限。随着近期EMPULSE研究结果的公布，SGLT2i在AHF患者中的临床获益得到了进一步证实。
【关键词】 钠‑葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；急性心力衰竭
随着新型降糖药物循证获益证据的相继披露，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i)的治疗地位不断提升，逐步进入心力衰竭(heart failure，HF)治疗领域。急性（失代偿）HF是全球住院的主要原因之一，在出院后3~6个月内死亡率和再住院风险高达20~30%［1］。与慢性HF不同，目前尚无确定的治疗方法可改善急性HF(acute heart failure，AHF)患者的临床结局［2］。
EMPA-RESPONSE-AHF研究［1］是首个评估SGLT2i对AHF患者临床结局影响的随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入80例年龄≥18岁（平均年龄76岁）的AHF住院患者（无论是否合并糖尿病）。结果显示，相比安慰剂，恩格列净治疗30天后，呼吸困难视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)、利尿剂反应、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP)水平和住院时间（主要终点）未发生显著改变；但治疗60天后，恩格列净显著减少了患者住院期间HF恶化、因HF再住院或死亡的复合终点事件（10%比33%，P=0.014）；同时，恩格列净耐受性良好，未对血压和肾功能造成不良影响。随后SOLOIST-WHF研究［3］对SGLT2i——索格列净在糖尿病合并AHF患者的临床结局以及安全性进行了评估，共纳入1 222例患有糖尿病合并近期HF恶化患者，中位随访9个月，主要终点为心血管死亡或因HF住院/急诊就诊的总人数。结果显示，相比安慰剂，在入院期间或出院后72h内启用索格列净可使主要终点事件风险降低33%［风险比(hazard ratio，HR)0.67，95%置信区间(confidence interval，CI)0.52~0.85，P<0.001］。
最新公布的EMPULSE研究［4, 5］进一步证实了SGLT2i在因AHF住院患者中的临床获益。研究参与者为≥18岁、主要诊断为AHF的住院患者（新发AHF或慢性失代偿型HF）。患者在住院期间（入院后24h~5d，病情稳定后）入组，达到稳定状态的标准包括：收缩压≥100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），且在之前6 h内无低血压症状；随机化前6 h内未增加静脉利尿剂剂量；随机化前最后6 h内未使用包括硝酸盐类在内的静脉血管扩张剂，随机化前24 h内未使用静脉注射肌力药物。此外，患者还需满足入院前72 h或住院期间NT-proBNP≥1600 pg/mL或B型利钠肽(B type natriuretic peptide，BNP)≥400 pg/mL。主要排除标准包括心源性休克、因急性心肌梗死引起的AHF住院、既往30天内或研究期间计划实施重大心脏手术或干预措施、住院期间估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<20 ml·min-1·1.73 m-2或需透析的患者。主要终点为治疗90天的临床获益，定义为全因死亡时间、HF事件(heart failure events，HFE)数目（包括 HHF、HF急诊就诊和计划外门诊就诊）、首次发生HFE时间以及治疗90天后堪萨斯城心肌病问卷调查-临床症状评分(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Clinical Symptom Score，KCCQ-CSS)较基线增加≥5分的复合终点。次要终点包括治疗90天后KCCQ-TSS改善≥10分、第30天NT-proBNP较基线变化的曲线下面积、出院后院外生存天数（包括从开始使用研究药物到首次出院后30天的出院后生存时间，从开始使用研究药物到随机分组后90天的出院后生存时间）、直至试验结束访视发生心血管死亡或HFE事件数，以及治疗90天后KCCQ-TSS较基线的变化等。该研究使用分层赢率分析主要复合终点。
共纳入530例AHF住院患者，待病情稳定后，以1∶1比例随机分入恩格列净组（10 mg，1次/d，n=265）或安慰剂组(n=265)，观察90天。结果显示，(1)主要终点：与安慰剂相比，恩格列净治疗患者获得临床获益的可能性增加36%［赢率1.36，95%CI 1.09~1.68，P=0.0054］；恩格列净组全因死亡率更低（4.2%比8.3%），更少的患者经历了HFE（10.6%比14.7%），KCCQ-TSS自基线改善更多（+36.9比+31.6）。另外，恩格列净对主要终点的影响在预设亚组中保持一致(Pinteractivon>0.05)，包括HF类型、是否合并T2DM、年龄、性别、地区、基线NT-proBNP、基线eGFR、基线房颤和基线左心室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVEF)情况。(2)次要终点：与安慰剂相比，恩格列净组患者直至访视结束发生心血管死亡或首次HFE的事件率降低31%(HR 0.69，95%CI 0.45~1.08)，在治疗90天后恩格列净组KCCQ-TSS评分较基线改善更多（校正平均值4.45分，95%CI0.32~8.59）。恩格列净组患者在第 30 天时NT-proBNP降幅明显优于安慰剂组［使用较基线变化曲线下面积测量（校正几何平均比 0.90，95%CI 0.82~0.98）］。治疗第15天及第30天时每单位利尿剂降低体重的校正平均降幅，恩格列净组也较安慰剂组更为显著。(3)安全性方面：恩格列净治疗患者发生任意不良事件、严重不良事件或因不良事件导致停药的比例均低于安慰剂组；其他特定不良事件中急性肾功能衰竭（7.7%比12.1%）、泌尿系统感染（4.2%比6.4%）的发生率低于安慰剂组。低血容量、低血压或症状性低血压、低血糖发生率两组相当。研究期间未报告酮症酸中毒事件。另外，EMPULSE研究事后分析［6］结果表明，无论AHF患者基线状况如何，恩格列净均可改善患者的症状、体力活动限制和生活质量。
1. SGLT2i全方位助力改善HF患者的临床结局：(1)全射血分数HF患者均可获益，开启HF标准治疗新格局：针对HFrEF患者，DAPA-HF和EMPEROR-Reduced研究就SGLT2i治疗的临床获益进行评估。DAPA-HF研究［7］结果显示，无论是否合并T2DM，HF标准治疗基础上加用达格列净均可显著降低HFrEF患者心血管死亡和HF恶化风险达26%（16.3%比21.2%；HR 0.74，95%CI 0.65~0.85，P<0.001）。随后EMPEROR-Reduced研究同样表明，恩格列净可显著降低HFrEF患者发生心血管死亡或HHF的复合风险达25%(HR 0.75，95%CI 0.65~0.86，P<0.001)［8］。此外，EMPEROR-Preserved研究打破了射血分数保留的HF(heart failure and preserved ejection fraction，HFpEF)治疗局限，对于LVEF>40%的HF患者，恩格列净显著降低心血管死亡或HHF主要复合终点相对风险达21%(HR 0.79，95%CI 0.69~0.90，P<0.001)［9］。EMPULSE研究中，对主要终点的亚组分析提示，恩格列净在任何EF值患者中均可获益。因此，恩格列净成为首个可改善全射血分数HF人群心血管结局的SGLT2i类药物。基于SGLT2i改善HFrEF患者临床结局的循证证据，2021年更新的美国心脏病学会(American College of Cardiology，ACC)专家共识决策路径在优化HF的治疗［10］中，推荐包括恩格列净和达格列净的SGLT2i作为其Ⅰ类治疗方案。同时，2021欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)急性和慢性HF诊断和治疗指南［11］推荐SGLT2i作为HFrEF治疗的基石药物，将HF治疗从“金三角”扩展为“新四联”方案，包括血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)和SGLT2i。(2)HF不同时期均可获益：HF易损期定义为HF住院患者出院后2~3个月内心血管不良事件高发的危险期［12］。HHF后60~90天内再入院率高达30%［13］，约10%的患者在HHF后1个月内死亡［14］。易损期处理是遏阻HF进展的一个关键节点［12］，早期使患者达到稳定状况可延缓HF的进展，因此对患者这一时期的临床管理意义重大。SGLT2i在慢性HF患者进行的研究中均观察到早期获益：EMPEROR-Reduced研究中，相比安慰剂，恩格列净对HFrEF患者HF恶化事件（定义为全因死亡、HHF或紧急需要静脉治疗的HFE事件）的改善在随机化后12天首次达到统计学显著性，并从第34天开始持续［15］；同样，EMPEROR-Preserved研究中，恩格列净对LVEF>40%的HF患者HF恶化事件（定义为心血管死亡、HHF或紧急需要静脉治疗的HFE事件）的改善较安慰剂组在随机化后18天达到统计学显著性，并在随访期间持续［16］。另外，对比是否使用SGLT2i治疗HF患者的临床结局［17］发现，与未使用SGLT2i治疗相比，SGLT2i可使慢性HF患者HHF或心血管死亡主要复合终点相对风险降低27%［危险比(risk ratio，RR)0.73，95%CI 0.68~0.78］，次要终点HHF、心血管死亡和全因死亡相对风险分别降低32%(RR 0.68，95%CI 0.62~0.74)、18%(RR 0.82，95%CI 0.73~0.91)和17%(RR 0.83，95%+ 0.75~0.91)；进一步亚组分析显示，无论HF类型如何，包括HFrEF、射血分数轻度降低的心力衰竭(heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF)、HFpEF和AHF，SGLT2i均能改善患者的心血管结局。EMPULSE研究作为恩格列净在HF人群中进行的EMPOWER系列研究的补充，完善了恩格列净在整个HF病程作用的证据；它为SGLT2i类药物在AHF住院患者中的疗效和安全性提供了可靠证据，同时期待未来更多SGLT2i类药物在AHF中研究结果的公布。
2. SGLT2i药物起始时机再添新证据，提高了患者依从性：随着研究证据不断涌现，国外研究者提出了HFrEF治疗新处方顺序流程，推荐第一阶段同时处方β受体阻滞剂和SGLT2i［18］。有研究者表明，院内早期起始治疗与依从性的改善相关，出院时处方内含有MRA［19］或ACEI［20］药物的患者1年后按处方配药比率明显高于出院时未含有此类药物的患者。EMPEROR-Reduced研究的二次分析显示，无论HFrEF患者背景用药情况如何［基线是否使用ACEI/血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers，ARBs)/ARNⅠ、β受体阻滞剂、MRA三联疗法，ACEI、ARB、β受体阻滞剂<50%目标剂量或≥50%目标剂量或足量］，恩格列净均可降低心血管死亡和HHF主要复合终点事件的风险［21］。EMPULSE研究进一步提供了新的临床证据，针对AHF住院患者，表明使用恩格列净可在90天内产生具有临床意义和统计学差异的临床获益，提高患者生活质量，且耐受性良好［6］，针对3项随机对照研究（EMPA-RESPONSE-AHF、SOLOIST-WHF和EMPULSE研究）1831例AHF患者进行的一项系统综述和荟萃分析［22］显示，在住院期间或出院后早期（3天内）因AHF住院的患者中，启动SGLT2i可降低因HF再次住院的风险，并改善患者报告结局，且无不良反应的额外风险。相信围绕SGLT2i深入开展相关的基础和临床研究将成为HF领域未来的热点和趋势，将为HF患者更好处方此类药物提供充分的临床证据。
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