最新进展 | Eur J Heart Fail：生物标志物驱动的射血分数保留的慢性心力衰竭预后模型

慢性射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者通常预后不佳。对个体患者预后的准确预测对于制定个性化护理策略非常重要，但还缺乏针对HFpEF患者的既定预后模型。现有的HFpEF风险评分不包括高敏肌钙蛋白和N端利钠肽前体(NT-proBNP)的联合使用，这两种生物标志物在HF中具有很强的预后价值。本研究假设，一种新的生物标志物驱动的风险评分将优于现有的HFpEF风险评分，可更好地对这些患者进行风险分层。本研究使用EMPEROR-Preserved试验的数据，利用NT-proBNP和高敏心肌肌钙蛋白T(hs-cTnT)开发简单且易于实施的模型，以预测HFpEF患者HF住院或心血管死亡、全因死亡和心血管死亡的复合事件的个体发生率。另外，使用PARAGON-HF试验来验证这些模型。

EMPEROR-Preserved试验的设计和初步结果已发表。共有5988例患者被随机分配接受恩格列净（10 mg，每日一次）或安慰剂治疗，中位随访时间为26.2个月。主要结局是HF住院或心血管死亡的复合事件的首次发生时间。为HF住院或心血管死亡的主要复合结局、全因死亡、心血管死亡和HF住院建立了多因素Cox回归模型，以研究基线因素与结局发生的关系。在PARAGON-HF试验的一组患者中进行外部验证。4796例HFpEF患者随机分配接受沙库巴曲/缬沙坦或缬沙坦，其方法和主要结果已公布。来自PARAGON-HF试验的1251例患者用于外部验证，他们有可用的hs-cTnT、NT-proBNP（使用相同的测定方法）以及验证EMPEROR-Preserved模型所需的其余变量。

1. 主要复合结局

恩格列净组中有415/2997例患者(13.8%)，以及安慰剂组中有511/2991例患者(17.1%)发生HF住院或心血管死亡的主要复合结局(P<0.001)。在逐步变量选择(P<0.001)后，基于卡方统计，主要结局的预测模型包括对数转换的NT-proBNP和hs-cTnT，它们是最有力的预测因子。在对8个基线预测因子进行调整后，随机治疗（恩格列净与安慰剂）仍具有高度预测性，c-统计量为0.748。 

基于系数的风险评分将其分布划分为10个大小相等的组。在每个十分位数中，观察到的和模型预测的患者风险（2年内发生主要结局事件的百分比）之间有良好的一致性。比较最高和最低十分位数的风险，观察到的两年事件发生率分别为47.8%和2.1%。扩大模型的选项以包括其他预测因子，每个预测因子均达到P<0.01（非P<0.001）：增加了总胆红素和左束支传导阻滞史。此外，由尿白蛋白与肌酐比值UACR确定的白蛋白尿和KCCQ总评分均为高度显著的独立预测因子(P<0.0001)，但由于这些因子不易用于临床，且UACR在验证队列中也不可用，因此被排除在主要模型之外。这两个因子的添加将增加模型复杂性，但预测强度仅略有增加，c-统计量变为0.756。

为了评估恩格列净对不同患者风险水平的影响，本研究使用8个重要预测因子的系数（不包括随机治疗的系数）计算出风险评分。然后将患者分为同等大小的风险三分位数，每个风险三分位数包含约2000例患者。三个风险组的相对风险降低程度具有一致性（趋势P=0.68）。相同风险三分位数的绝对差异表示为每100患者年主要事件发生率的治疗差异。在这个绝对量表上，各风险组的治疗效果有显著趋势：低、中和高风险组的主要事件发生率差异分别为-0.64、-1.86和-3.93/100患者年（趋势P=0.026）。

2. 仅心衰住院

仅针对HF住院发生率的风险模型。确定了与主要终点相同的一组预测因子，但糖尿病不再是强有力的预测因子。此模型的c-统计量为0.787，高于主要终点，除了NT-proBNP和hs-cTnT仍是强有力的预测因子外，最近一次的既往HF住院的预测尤为有力。添加UACR和KCCQ-OSS略微增强了预测，c-统计量变为0.793。尿素氮和总胆红素作为强有力的预测因子，进一步将它们添加可将c-统计量增加到0.798，但当然也增加了模型的复杂性。

3. 全因和心血管死亡

EMPEROR-Preserved研究中有849例(14.2%)患者发生全因死亡，恩格列净组422例，安慰剂组427例：HR 1.00。在新的死亡风险模型中，NT-proBNP和hs-cTnT仍是死亡的主要危险因素，其次是COPD史、低白蛋白、年龄较大（尤其是75岁以上）、LVEF<50%、NYHA III/IV级和胰岛素治疗的糖尿病。该全因死亡预后模型的c-统计量为0.715。比较最高和最低风险十分位数，观察到的2年死亡率分别为33.2%和3.3%。添加UACR和KCCQ-OSS的模型轻微增强预测，c-统计量变为0.721。

55%(n=463)的患者发生心血管死亡：恩格列净组219例，安慰剂组244例，HR=0.91。使用与全因死亡模型相同的变量，心血管死亡的风险模型产生非常相似的预测强度：c-统计量为0.718。

4. 用于风险预测的生物标志物组合

鉴于NT-proBNP和hs-cTnT在确定患者主要结局和全因死亡风险中的关键作用，本研究探讨了两种标志物对风险的影响。将NT-proBNP和hs-cTnT同时分层为其分布的三分之一，以探究主要结局和全因死亡的事件发生率如何变化。NT-proBNP和hs-cTnT最低的患者的主要结局事件发生率为2.2/100患者年，相比之下，NT-proBNP和hs-cTnT最高的患者为19.2/100患者年：比率为8.7。对于全因死亡，出现了类似的模式，两个极端的比率为6.3。两种生物标志物同时对两种结局的风险存在显著一致的单调趋势。这两种生物标志物是正相关的，其皮尔逊相关性为r=0.34。值得探讨的是，仅基于这两种生物标志物的风险预测模型会有怎样的表现：c-统计量为0.703（主要终点）和0.679（死亡），这是合理的，但仍显著小于完整模型的0.748和0.715。

5. 射血分数亚组模型

分别为LVEF<50%和LVEF≥50%的患者提供主要结局和全因死亡的风险模型。研究结果具有显著的一致性，即所有因素对两类LVEF的风险预测强度相似。

6. 外部验证

在PARAGON-HF试验的1251例患者中进行外部验证。在中位随访24个月中，有223例(17.8%)患者发生心血管死亡或HF住院，143例(11.4%)患者发生死亡，其中82例为心血管死亡。将EMPEROR-Preserved的风险模型应用于PARAGON-HF人群，心血管死亡或HF住院的c-统计量为0.711，全因死亡的c-统计量为0.729，心血管死亡的c-统计量为1.718。在所有三种风险评分分布的五分位数中观察到事件的单调增加，尽管对于全因死亡，观察到的死亡低于模型的预期，但模型对所有研究结局进行了良好的校准。

NT-proBNP和hs-cTnT与一些现有的临床变量相结合，对HFpEF患者的发病率和死亡率都提供了有效的风险识别。预测工具包有助于在常规临床实践中随时实施这些风险模型。

参考文献