最新进展 | Circ Heart Fail：利钠肽水平的昼夜变化：对急性心力衰竭诊断的临床意义

临床引入利钠肽(NPs)作为血液动力学应激和心力衰竭的定量标志物，这大大改善了对急性呼吸困难患者急性心力衰竭(AHF)的快速检测和排除。当前欧洲和美国临床实践指南认可了NPs的诊断价值，并将其列为一级推荐。并且还建议不考虑发病时间地解释NP浓度的临床价值，并应用NP临界值。最近这一策略受到了前导性研究的挑战。研究表明，NP浓度在健康个体和稳定患者中显示出自然发生的昼夜变化，傍晚/夜间的NP浓度低于日间。目前尚不清楚NP的昼夜变化是否会影响急性呼吸困难患者的诊断准确性。

因此，本研究旨在在一项由中心判定的大型多中心诊断研究中，量化日间与傍晚/夜间发病患者之间B型利钠肽(BNP)、N端B型利钠肽前体(NT-proBNP)和心房利钠肽前体中间片段(MR-proANP)浓度的昼夜变化及其对AHF诊断准确性的可能影响。

BASEL V(Basics in Acute Shortness of Breath Evaluation Study)是一项前瞻性、诊断性多中心研究，纳入了因非创伤性急性呼吸困难而急诊科(ED)就诊的成年患者。在本次二次分析中，如果记录了患者发病的时间，且发病时至少进行了1次NP测量，则患者被纳入。为了验证分析结果，对21例患有和19例无慢性肾脏病(CKD)的志愿者进行为期一整天（25小时）的逐小时血液采样，以检测NP浓度的昼夜变化。

有2485例患者符合条件，中位年龄为76岁，女性占比43%。

1. NP水平的昼夜变化

在被判定患有AHF的患者中，BNP、NT-proBNP和MR-proANP浓度在日间与傍晚/夜间发病患者之间是相似的（所有P均无显著性）。316例患者（107例患者为非AHF引起的呼吸困难）在夜间发病。AHF患者的BNP、NT-proBNP和MR-proANP浓度在日间和夜间发病时是相似的。在无AHF的患者中，慢性阻塞性肺病/哮喘(34%)、肺炎(21%)、肺癌/转移(10%)和肺栓塞(9%)是最常见的最终诊断判定。在判定有其他呼吸困难病因的患者中，与日间发病患者相比，傍晚/夜间发病患者的BNP浓度（中位数为44 vs 75 ng/L；P<0.01）和NT-proBNP浓度（中位数为167 vs 269 ng/L；P<0.01）均较低。傍晚/夜间发病患者的BNP和NT-proBNP浓度中位数分别为日间发病患者的59%和62%。按昼夜划分发病时间的结果相似(BNP：33 vs 69 ng/L，P<0.01；NT-proBNP：117 vs 252 ng/L，P<0.01)。夜间发病患者中，BNP和NT-proBNP的中位浓度分别为日间发病患者浓度的48%和46%，该观察结果与体重无关。同样，无论患者是否需要门诊β受体阻滞剂治疗，傍晚/夜间发病患者的BNP(P<0.01)和NTproBNP(P<0.01)浓度均较低。MR-proANP浓度方面没有观察到这种差异(P=0.52)；在傍晚/夜间和夜间发病患者的MR-proANP浓度分别为日间发病患者的93%和110%。

2. 日间和傍晚/夜间发病患者的NPs诊断性能

与日间发病患者相比，傍晚/夜间发病患者的BNP和NT-proBNP的AHF诊断准确性（通过AUC量化）显著更高（0.97和0.95 vs 0.94和0.91）。根据发病时间(20:00-7:59：BNP，0.98；NT-proBNP，0.97 vs 8:00-19:59：BNP，0.94；NT-proBNP，0.92)划分患者时，获得类似的结果。同样，与日间发病患者相比，傍晚/夜间发病患者的BNP和NT-proBNP对AHF的诊断准确率更高，结果与BMI无关。在傍晚/夜间和日间发病患者中，MR-proANP检测AHF的AUC相似(0.92 vs 0.90)。重要的是，BNP、NT-proBNP和MR-proANP对AHF的诊断准确性始终非常高(>0.9)。在指南推荐的100(98% vs 97%)ng/L、300(98% vs 98%)ng/L和120(97% vs 97%)pmol/L的排除临界值下，傍晚/夜间与日间发病患者的3个NP的敏感性没有差异。以昼夜划分时，获得类似的结果(BNP：98% vs 97%；NT-proBNP：98% vs 98%；MR-proANP：97% vs 97%)。在评估指南推荐的临界值时，夜间和日间AHF的特异性如下：BNP：97% vs 90%；NT-proBNP_<50岁：93% vs 89%，NT-proBNP_50-75岁：89% vs 81%，NT-proBNP_>75岁：82% vs 80%。使敏感性和特异性之和最大的单个临界值：傍晚/夜间发病患者的BNP为184 ng/L（敏感性94%；特异性89%），NT-proBNP为1101 ng/L（敏感性91%；特异性88%），日间发病患者的BNP为274 ng/L（敏感性89%；特异性85%），NT-proBNP为1224 ng/L（敏感性87%；特异性83%）。

3. 外部验证

在大多数个体(35/40)中发现BNP存在昼夜节律性变化，其特征是日间浓度最高（非CKD和CKD受试者在15:30时的平均浓度为21.3 ng/L，14:30时的平均浓度为31.4 ng/L）和夜间浓度最低（第二天凌晨4:30时的平均浓度为16 ng/L，凌晨5:30时的平均浓度为21.4 ng/L）。与日间发病患者相比，傍晚/夜间发病患者的BNP浓度（中位数，非CKD患者：9 vs 12 ng/L，CKD患者：13 vs 18 ng/L）和NT-proBNP浓度（中位数，非CKD患者：10 vs 12 ng/L，CKD患者：48 vs 61 ng/L）较低。非CKD和CKD患者在傍晚/夜间的BNP和NT-proBNP的中位浓度分别为日间浓度的75%/83%和72%/79%。以昼夜划分时，结果相似：与日间发病患者相比，傍晚/夜间发病患者的BNP浓度（中位数，非CKD患者：10 vs 11 ng/L，CKD患者：12 vs 17 ng/L）和NT-proBNP（中位数：非CKD患者：10 vs 12 ng/L，CKD患者：47 vs 61 ng/L）较低。非CKD和CKD患者在夜间的BNP和NT-proBNP的中位浓度分别为日间浓度的91%/71%和83%/77%。

这些观察到的模式与拟合的余弦模型显著相关（范围R2，0.18-0.83；所有P<0.05）。此外，研究发现大多数患者(38/40)的NT-proBNP昼夜节律变化相似，同样特点是整个日间浓度最高（非CKD和CKD受试者在13:30时的平均浓度分别为292.8 ng/L和649.4 ng/L），上午浓度较低（9:30时的平均浓度分别为227.2 ng/L和504.0 ng/L）。这些观察到的模式与拟合的余弦模型显著相关（范围R2，0.27-0.99；所有P≤0.05）。在有无CKD患者之间，以及胖瘦患者之间，BNP与NT-proBNP没有发现明显差异。瘦和胖患者之间的时相有很大重叠(BNP，1.75 vs 1.59；NT-proBNP，1.30 vs 1.04)，相当于瘦和胖患者之间BNP和NT-proBNP的平均时相差分别为6分钟和16分钟。对于所有的昼夜节律，校正姿势可能引起的血浆量变化并没有消除昼夜节律。

在健康志愿者和非心源性急性呼吸困难的ED患者中，BNP和NT-proBNP浓度表现出显著的昼夜变化，其特征是中午前后达到峰值，夜间达到谷值。尽管从统计学的角度看，AHF的诊断准确性取决于发病时间，但BNP和NT-proBNP对AHF的诊断准确性始终非常高(>0.9)。重要的是，在临床使用的100和300 ng/L的临界水平下，AHF的准确排除与发病时间无关（敏感性，在所有时间内≥97%）。MR-proANP浓度没有表现出昼夜变化。

参考文献