最新进展 | Eur J Heart Fail：细胞治疗射血分数保留的心力衰竭：一项探索性临床试验

射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的有效治疗方法很少。虽然HFpEF具有很大的异质性，但越来越多的证据表明HFpEF是由全身促炎症状态、微血管内皮炎症和内皮-心肌细胞一氧化氮信号传导受损引起的，其通过改变心肌细胞功能和细胞外基质导致舒张功能障碍。在包括缺血心肌在内的多种缺血组织中形成新的微脉管系统依赖于CD34+细胞。在HFpEF患者中，循环CD34+细胞水平降低，CD34+数量与舒张损伤程度呈负相关。先前研究证明，通过应用自体CD34+细胞可以部分逆转射血分数减低的心力衰竭(HFrEF)的疾病进展，并与局部心肌灌注和舒张功能参数的改善有关。因此，本研究旨在通过使用基于局部机械舒张延迟测量的新型输送技术来研究CD34+细胞疗法在症状性HFpEF患者中的安全性和有效性。

本试验为前瞻性研究设计。在研究的第1阶段，所有患者都接受了为期6个月的优化药物治疗。此后，在研究的第2阶段，所有患者均接受CD34+细胞移植。患者纳入标准：年龄18~70岁、最近3个月有纽约心脏协会(NYHA)心功能III级的症状性心力衰竭、超声心动图显示左心室收缩功能保留（左心室射血分数，LVEF>50%）、室间隔E/e'>15、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平>300 pg/mL。主要排除标准：急性多器官系统衰竭、有血液肿瘤病史、淀粉样变性、肥厚型心肌病、阻塞性冠状动脉疾病（冠状动脉造影至少1处病变>70%）、存在永久性心房颤动。

主要终点为超声心动图评估的第1阶段和第2阶段之间E/e'变化的差异。次要终点包括舒张功能参数、整体收缩应变、NT-proBNP水平和运动能力的变化。安全性终点包括严重不良事件(SAE)，包括死亡、心脏移植、持续性室性心律失常（室性心动过速或心室颤动）和需要住院治疗的心力衰竭恶化。

研究共筛查了46名患者；12名因存在永久性房颤而未被纳入，3例由于 E/e' <15，1例由于LVEF<50%。最终研究共纳入30例患者，患者群体代表一个具有明显心力衰竭症状和多合并症的队列，其中大多数人患有糖尿病、原发性高血压和血脂异常。

1.心肌活力和局部机械舒张延迟

在CD34+细胞移植前使用电解剖标测，在30名患者中共生成4820个标测点。存活心肌定义为单极电压(UV)≥8.27 mV，无活力心肌定义为UV<8.27 mV的区域。在接受细胞注射的心肌节段，UV显著升高，尤其是在前部区域。局部机械舒张延迟平均为(47±33)ms，变异系数为0.70。研究发现UV和局部机械舒张延迟之间存在显著的负相关(r=-0.18，P=0.001)。平均而言，9个电解剖节段中有5.1个(56%)进行了细胞注射，对应于510个超声心动图节段中的321个(63%)。

2.舒张功能参数

在第2阶段，平均E/e’的下降比第1阶段更为明显。同样，在第2阶段，发现舒张功能障碍的等级、减速时间和最大三尖瓣反流速度有更明显的改善。在整个研究期间，E波速度和E/A比保持相对不变。

3.收缩功能参数

研究发现LVEF在第1阶段[(58.7±7.3)% vs. (57.6±6.1)%，P=0.78]或第2阶段[(57.6±6.1)% vs.(62.2±8.8)%，P=0.22]均无显著变化。同样，在这两个阶段中，整体纵向应变的变化也均未达到统计学意义。然而，研究发现细胞注射部位的局部收缩应变有显著改善[(-3.4±6.8)%，P=0.005]；当细胞注射到左心室前壁时，这种变化尤为明显。

4.NT-proBNP水平与运动能力

在第1阶段，NT-proBNP水平[(1463±1247)pg/mL vs. (1298±931)pg/mL，P=0.31]或6分钟步行试验距离[(391±75)m vs. (402±93)m，P=0.42]均没有显著变化。在第2阶段，观察到NT-proBNP[(1298±931)pg/mL vs.(887±809)pg/mL，P=0.02]和6分钟步行试验[(402±93)m vs.(438±72)m，P=0.02]的改善。研究还对第2阶段E/e’和NT-proBNP的变化以及E/e’和6分钟步行试验之间的相关性进行了分析，发现E/e’和NT-proBNP的变化之间存在显著相关性(r=0.37，P=0.04)，E/e’和运动能力之间呈负相关趋势(r=-0.34，P=0.06)。

5.不良事件

第1阶段和第2阶段的SAEs数量没有差异；第2阶段的心力衰竭住院率有下降趋势，但没有达到统计学意义。在试验结束后的探索性1年随访中，28/30(93%)患者存活，1例死于心肌梗死，1例死于非心脏原因；4例因心力衰竭住院(13%)。

在HFpEF患者中，局部机械舒张延迟似乎与心肌活力相关。在这项HFpEF细胞治疗的探索性试验中，发现经心内膜CD34+细胞移植后6个月，E/e’、NT-proBNP水平、运动能力和一些舒张功能参数均有所改善。虽然令人鼓舞，这项研究仍为初步的结果；此外，需要进行更大规模的研究来验证这些结论，更好地阐明潜在机制，并研究这种方法是否可以安全有效地用于更广泛的HFpEF患者。

参考文献