心力衰竭（心衰）是一种致死致残率很高的临床综合征，已成为心血管领域亟需解决的重大医学问题。对于射血分数降低的心衰(HFrEF)，传统的“金三角”药物被长期作为标准治疗方案。随着EMPEROR-Reduced等研究结果的震撼发布，HFrEF治疗药物中添加了新成员——SGLT2抑制剂，“金三角”标准治疗方案升级为“新四联”。
2022年6月，SGLT2抑制剂欧唐静（恩格列净片）新适应症在中国获批，用于治疗HFrEF成人患者。7月10日-12日，欧唐静HFrEF适应症全国上市峰会也已圆满召开，由中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心主任张健教授担任大会主席。我们在会后第一时间联系上张健教授，对张健教授进行了专访。
张健教授
Q：张教授您好，非常感谢您能出席此次会议，作为参与EMPEROR-Reduced研究的研究者，想请您就EMPEROR-Reduced研究的设计、结果以及意义给大家进行解读。
张健教授：非常高兴能参加此次上市峰会。EMPEROR-Reduced是一项国际多中心、平行对照、随机双盲的Ⅲ期临床试验。该研究纳入了年龄≥18岁、纽约心脏协会心功能分级II~Ⅳ级、左心室射血分数≤40%、NT-proBNP升高的慢性心衰患者（伴或不伴T2DM）。排除了近期发生重大心血管事件、估算肾小球滤过率<20 ml/min/1.73 m2或需要透析的患者。主要终点为心血管死亡或首次因心衰住院的复合终点事件，关键次要终点为因心衰（包括首次和复发）住院的总数和双盲治疗期间eGFR较基线时变化的斜率。该研究在20个国家的520个中心纳入了3730患者，其中在中国纳入了134例患者。符合条件的患者以1：1比例随机分配接受恩格列净10 mg或安慰剂，每天1次。中位随访16个月。
随访期间，恩格列净较安慰剂显著降低了主要终点事件发生率，需要治疗的人数(NNT)为19，无论是否合并糖尿病，恩格列净对主要终点的影响均一致。另外，恩格列净降低首次和复发心衰住院风险达30%，在双盲治疗期间，恩格列净组eGFR下降速度和肾脏复合终点事件发生率均显著低于安慰剂组，总体肾功能下降速度减缓高达四倍。其中，对于部分患者eGFR的初始下降，在随后短时间内会逆转，不影响肾脏获益。在安全性事件方面，恩格列净组和对照组在低血压、血容量不足、低血糖等不良事件的发生率相似，安全性和耐受性良好。
EMPEROR-Reduced研究的结果论证了SGLT2抑制剂恩格列净在HFrEF治疗中的地位和重要价值，为HFrEF治疗领域增加新成员，这给此类患者的预后改善提供了一种全新的治疗选择，可提高生存率并减少住院需求。相信在未来的临床应用中，只要我们选择合适的患者和合适的治疗方案，就会有更多的HFrEF患者从中获益。
Q：请您谈谈欧唐静®HFrEF适应症获批后，会对中国心衰治疗领域的格局产生怎样的影响？
张健教授：近30-40年间，关于心衰的发病机制、病理生理和诊疗手段的研究均取得了很大进展，传统“金三角”药物的应用给患者临床预后带来一定的改善，但心衰的整体预后仍然较差，5年死亡率仍超过50%，生存率甚至低于癌症患者。要想很好改善患者临床预后，需要更新治疗措施。随着2021 ESC和2022 ACC心衰指南的发布，以欧唐静为代表的SGLT2i类药物已成为HFrEF“新四联”标准治疗药物之一。今年6月时，欧唐静®新适应症的获批为中国HFrEF患者提供了一个革命性的药物。与传统心衰药物相比，欧唐静使用方便，不影响电解质水平，减少组织间水肿，不需要进行滴定，也不需要做特别的药物监测。另外，欧唐静使用成本并不高，并且已经纳入国家医保，非常符合2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南提出对干预措施要进行高质量的成本效益研究和为治疗建议的选择提供价值声明的观点，SGLT2i药物为射血分数降低的心衰患者带来了全新的治疗选择，打开了心力衰竭治疗的新格局。
Q：很多临床医生非常关注SGLT2i的使用时机和顺序，就此方面，请谈谈您的经验和看法？
张健教授：既往传统“金三角”药物的使用顺序是ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA，2017 ACC指南推荐在病情稳定且对常规治疗耐受性良好，但血压控制不佳的轻中度HFrEF患者中使用ARNI替代ACEI或ARB。SGLT2抑制剂加入后，指南推荐5种药物要根据试验的时间顺序去使用，即ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA、ARNI、SGLT2i，需谨慎处理每种药物的滴定，但目前尚不清楚这种方法是否最佳，并且滴定期较长。2021年，McMurray J. J. V.等人在《Circulation》上发表了一篇综述，对药物使用顺序提出了新的改进意见，将原来的5步缩短为3步，即β受体阻滞剂+SGLT2i、ARNI、MRA。因为SGLT2i对血压影响较小，可以尽早使用，如果控制不佳，再考虑使用ARNI和MRA。2022年，McMurray J. J. V.等人再次在《European heart journal》上发表了一篇临床研究表明，快速滴定和优化的用药顺序，即SGLT2i、MRA、β受体阻滞剂、ARNI，可以降低全因死亡率，预防心衰住院或心血管死亡事件发生的数量是常规治疗方案的的三倍以上。目前在HFrEF患者中新四联有不同启动顺序的建议，大部分停留在理论上推导，还缺少前瞻性的验证。不同患者在应用这些药物的过程中，既要遵循指南指导和循证经验，也要强调个体化原则，根据患者自身的情况，准确把握用药时机和顺序。
Q：根据您的经验，临床上哪些患者可以应用恩格列净治疗呢？
张健教授：EMPEROR-Reduced研究的亚组分析证实，无论患者基线时糖尿病状态、肾功能状态、基线用药情况、NYHA分级、射血分数、NT-proBNP水平、心衰病因、性别、年龄和BMI如何，使用欧唐静均有获益，并且耐受性良好，安全性事件很少。在该研究事后分析中还能看到，使用欧唐静治疗12天后就能观察到患者CV死亡或心衰恶化的早期获益。国际权威指南也已经把以欧唐静为代表的SGLT2i类药物列为HFrEF“新四联”标准治疗药物之一。基于循证证据和指南推荐，对于射血分数降低的慢性心衰成年患者，均可推荐应用欧唐静，早期使用，尽早获益。
审核专家：张宇辉
