转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性(ATTR-CM)是一种进行性和致死性心脏病，由遗传性(ATTRv)或野生型(ATTRwt)转甲状腺素(TTR)的积累而引起。房性心律失常和血栓栓塞事件是ATTR-CM公认的并发症，可能是该病的首发表现。心房颤动(AF)是ATTR-CM中最常见的心律失常，对这些患者产生很大的影响。关于ATTR-CM中血栓栓塞事件的患病率和发生率的数据很少，但人们非常关注ATTR-CM患者心内血栓的高发生率。

本研究试图描述在ATTR-CM患者的大型国际队列中血栓栓塞事件的发生率和患病率，并确定哪些因素与这种并发症有关。此外，还研究了CHA₂DS₂VASc评分对未接受抗凝治疗的合并或不合并房颤的ATTR-CM患者血栓栓塞事件的预测作用，并根据抗凝治疗的类型评估合并AF患者栓塞事件的发生率。

本研究包括了4个国际淀粉样变性中心的成人ATTR-CM（ATTRv或ATTRwt）患者队列。具有≥80%的预设变量，在中心至少进行两次评估，并且在最初评估和随访期间有关于AF和栓塞事件完整信息的患者被纳入本研究中。随访从每个中心的初次评估时开始。随访期间出现的AF和血栓栓塞事件（卒中、TIA或外周血管栓塞）均被记录。还收集了口服抗凝剂(OAC)时的大出血事件。大出血被定义为需要住院治疗和/或导致血红蛋白水平下降0.2 g/L和/或需要输血的任何出血。全因死亡和心血管(CV)死亡分别定义为由于任何原因或心脏并发症导致的死亡。

本研究包括1191例ATTR-CM患者：201例(16.9%)ATTRv患者和990例(83.1%)ATTRwt患者；625例(52.5%)有AF病史。在中位随访19.9个月期间，41例(3.44%)患者发生栓塞事件。在初次评估和随访期间，队列中栓塞事件的总发生率为16.2%。 

在多因素分析中，包括有和无AF的ATTR-CM患者在内的整个队列中与栓塞事件相关的唯一因素是年龄(P=0.002)、非裔美国人(P<0.001)和外周血管疾病(PVD)(P<0.006)。有趣的是，随访期间的栓塞事件与死亡率无关(P=0.61)。

1.无房颤患者的栓塞事件

566例患者在初次评估时未显示AF病史，但其中173例(30.6%)在随访期间发生AF，17例在随访期间发生栓塞事件。有趣的是，26例无AF患者(4.6%)正在接受OAC治疗（2例有机械瓣、9例有栓塞事件、15例根据医生标准开始抗凝治疗），随访期间他们均未发生栓塞事件。540例无AF病史且未接受抗凝治疗的ATTR-CM患者中，13例(2.4%)在随访期间发生栓塞事件（6起卒中、4起TIA和4起外周血管栓塞，1例同时发生TIA和卒中）。无AF且未接受抗凝治疗的ATTR-CM患者的栓塞事件发生率为1.3/100病人年。

在基线时不合并AF且未接受OAC的患者中，CHA₂DS₂VASc评分对栓塞事件无预测作用，因为具有不同CHA₂DS₂VASc值的患者栓塞事件发生风险相似。3例基线CHA₂DS₂VASc评分为0-1的患者在随访期间发生栓塞事件，这些患者是71岁、72岁和67岁的高加索男性，他们没有AF，除了年龄>65岁外，也没有任何其他的CHA₂DS₂VASc评分因子。此外，他们没有明显的瓣膜病，也没有慢性肾脏或肝脏疾病。

2.有房颤患者的栓塞事件

初次评估时有625例患者有AF病史。其中558例(89.3%)在随访期间未中断OAC治疗，40例(6.4%)在部分随访期间接受了OAC治疗，27例(4.3%)在随访期间未接受OAC治疗。在随访期间接受OAC的598例(95.7%)患者中，19例(3.2%)发生栓塞事件（10例卒中、7例TIA、2例外周血管栓塞）。随访期间未抗凝的67例(10.7%)患者中，5例发生栓塞事件（3起卒中和3起TIA）。

当比较接受OAC和未接受OAC的AF患者的栓塞事件发生率时，非抗凝患者的栓塞事件发生率高于抗凝患者（4.8/100病人年 vs 1.7/100病人年）。在单因素Cox分析中，ATTR-CM患者在未抗凝期间与栓塞事件相关的因素是：女性、糖尿病和既往心衰住院。由于栓塞事件的数量较少，未进行多因素分析。当CHA₂DS₂VASc评分用于预测伴有AF的ATTR-CM患者的栓塞事件时，只有评分≥3的患者表现出栓塞。此外，在未接受OAC且有AF的ATTR-CM患者亚组中，只有得分≥4的患者表现出栓塞。

3.口服抗凝和栓塞事件的类型

共有598例有AF病史的患者接受了OAC。322例患者接受了VKA治疗，239例患者接受了DOAC治疗。67例患者的OAC类型不详，29例在随访期间接受（非同时）两种类型的OAC。共有531例AF患者接受了VKA(322，57.5%)或DOAC(239，42.5%)。除了接受VKA治疗的患者既往心衰住院率较高、NT-proBNP水平较高、eGFR较差外，两组患者的临床特征无差异。

接受VKA和DOAC抗凝的患者栓塞事件发生率分别为2/100病人年和1.6/100病人年。共有19例患者在接受OAC时发生栓塞，其中13例患者为VKA抗凝(4%)，5例患者为DOAC抗凝(2.1%)，1例患者OAC类型未知。随访期间接受VKA治疗与接受DOAC治疗的AF患者之间的栓塞发生率无差异(P=0.66)。在接受VKA治疗的伴有AF的患者中，235例患者有关于INR控制的数据，其中44/235例(18.7%)在随访期间INR不稳定或治疗时间范围(TTR)<60%，其中6/44例(13.6%)在随访期间发生栓塞事件，而INR控制良好的患者中只有5例(2.6%)发生栓塞事件(P=0.001)。

273例接受VKA治疗的AF患者和216例接受DOAC治疗的AF患者可获得有关抗凝和大出血事件的信息。随访期间，共有32例患者在接受OAC治疗时出现大出血事件，其中18例为接受VKA治疗，14例为接受DOAC治疗。消化道出血占出血事件的46.9%，12.5%为颅内出血。24例(75%)必须住院治疗，其中3例(9.8%)出血事件（1例胃肠道、1例颅内、1例肌肉）与死亡有关。接受OAC的患者出血事件发生率为3.8/100病人年。根据OAC的类型，接受VKA治疗的患者出血事件的发生率为3.2/100病人年，接受DOAC治疗的患者出血事件的发生率为5.1/100病人年，尽管两组患者的基线HAS-BLED评分相似。随访期间，DOAC组的大出血事件发生率与VKA组相比无统计学差异(P=0.074)。

本研究表明，栓塞事件是ATTR-CM常见的并发症，影响多达16%的患者。并且根据是否存在AF和是否接受OAC治疗，提供了相应ATTR-CM患者的栓塞和出血事件发生率。这些信息对于该领域未来试验的设计有很大的价值。有证据表明OAC治疗可减少全身性栓塞，而VKA和DOACs治疗的栓塞事件发生率相似。CHA₂DS₂VASc评分似乎与ATTR-CM患者的临床结局没有很好的相关性，不应用于评估该人群的血栓栓塞风险。

参考文献