张健
北京协和医学院 中国医学科学院阜外医院 国家心血管病中心 心力衰竭中心 心衰重症监护病区，北京100037
通信作者：张健
Email：fwzhangjian62@126.com
【摘要】EMPEROR-Preserved研究是一项关于恩格列净对射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)成人患者心血管死亡或心力衰竭住院影响的临床试验，是迄今首个针对HFpEF获得成功的临床试验。本文将针对该研究的研究设计、研究结果及意义进行介绍。
【关键词】射血分数保留的心力衰竭；钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；恩格列净；
心力衰竭（心衰）是心血管疾病的严重和终末阶段，其中射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)近年来备受关注。HFpEF发病率持续上升，占所有心衰患者一半，其死亡率和再住院率与射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)相似［1, 2, 3］。China-HF研究［4］表明，住院心衰患者中HFpEF占36.0%；相比HFrEF，HFpEF患者女性居多，年龄更大，高血压、心房颤动、糖尿病及慢性阻塞性肺疾病等合并症在HFpEF患者中更常见［5］。HFpEF的主要致病机制涉及血流动力学机制（包括左心充血/舒张功能障碍/左心房高压、肺血管疾病/右心室功能障碍和血容量增加）和潜在的细胞/分子机制（全身微血管炎症、心脏代谢功能异常和心肌细胞/细胞外结构异常）［6］。目前对HFrEF治疗有效的药物并未在HFpEF治疗中获益［7］，对于HFpEF主要是对症治疗和针对合并症的治疗［8］。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制剂作为新型降糖药问世，在既往心血管结局研究中显示，可改善糖尿病合并心血管高风险患者心血管结局，作用独立于降糖之外［9］。现有研究表明，SGLT2抑制剂具有改善心肌能量代谢、降低心脏前后负荷、改善心肌重构、保护肾脏、调节脂肪因子等多重作用［9, 10］，进而有望改善HFpEF患者结局。EMPEROR-Preserved研究［11, 12］旨在评估SGLT2抑制剂——恩格列净对HFpEF成人患者心血管死亡或心衰住院(heart failure hospitalization，HHF)的影响。本文从研究设计、结果、临床意义等方面对该研究进行综述。
EMPEROR-Preserved研究［11, 12］是一项国际多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照、事件驱动的Ⅲ期临床试验。纳入标准：年龄≥18岁，伴或不伴2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级Ⅱ~Ⅳ级、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)>40%的慢性心衰患者。伴有N末端B型利钠肽原(N terminal-pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP)水平升高（如无房颤者>300 pg/mL，房颤者>900 pg/mL），超声心动图检查心脏结构改变（左心房大小或左心室质量增加）或12个月内因心衰住院。关键排除标准：症状性低血压和估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<20 mL·min-1·1.73 m-2。
研究共纳入23个国家的5988例HFpEF患者(LVEF>40%)，主要终点为心血管死亡或HHF的复合终点，关键次要终点为发生HHF（首次和反复发作）和eGFR相对于基线的变化。以1：1比例随机分组，在适当HFpEF和合并症治疗基础上，分别给予安慰剂或恩格列净(10 mg/d)治疗，中位随访26.2个月。研究一直持续至841例主要终点事件发生。
患者来自不同地区（欧洲45%，拉丁美洲25%，北美洲12%，亚洲11%，其它地区6%），中位心衰病程2.6年，年龄(72±9)岁，45%为女性。几乎所有患者NYHA为Ⅱ级(82%)或Ⅲ级(18%)，23%患者在12个月内曾接受过心衰住院治疗，33%患者LVEF 41%~50%，49%患者有T2DM。
主要终点：中位随访26.2个月，恩格列净较安慰剂显著降低了心血管死亡或HHF复合终点事件发生率［13.8%比17.1%，风险比(hazard ratio，HR)0.79，95%可信区间(confidence interval，CI)0.69~0.90，P<0.001］，需要治疗的人数(number need to treat，NNT)为31，即在试验期间，需使用恩格列净治疗31例患者以预防一次主要事件的发生(95%CI 20~69)。预设亚组分析提示获益无性别差异，且与是否合并糖尿病无关。
关键次要终点：恩格列净降低首次和复发心衰住院风险达27%(HR 0.73，95%CI 0.61~0.88，P<0.001)。在双盲治疗期间，恩格列净组eGFR下降速度低于安慰剂组（-1.25 mL·min-1·1.73 m-2/年比-2.62 mL·min-1·1.73 m-2/年，组间差异为1.36 mL·min-1·1.73 m-2/年，95%CI 1.06~1.66，P<0.001）。
安全性事件方面：低血压、无并发症的生殖道和泌尿道感染的发生率恩格列净组稍高，但很少导致停药。复杂性泌尿道和生殖道感染及骨折的发生率两组类似。低血糖在糖尿病及非糖尿病患者中的发生率均与对照组无明显差异。酮症酸中毒在两组中均发生较少，且仅发生于糖尿病患者中。恩格列净的总体安全性良好，与既往的使用经验一致。
1. HFpEF管理更进一步：针对HFpEF的治疗，既往几项研究，包括肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system，RAS)阻滞剂试验（CHARM-Preserved研究［13］、PEP-CHF研究［14］、I-Preserve研究［15］）、盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)试验（TOPCAT研究［16］）、β受体阻滞剂［17］等均未获得阳性试验结果［18］。PARAGON-HF研究［19］，评估血管紧张素脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)——沙库巴曲/缬沙坦治疗与缬沙坦单药治疗在HFpEF患者中的有效性和安全性，研究结果显示，在主要终点事件（心血管死亡和HHF）方面差异无统计学意义(P=0.0585)；在女性和LVEF≤57%两个亚组人群中显示获益趋势（其中，女性：HR 0.73，95%CI 0.59~0.90；LVEF≤57%：HR 0.78，95%CI 0.64~0.95）。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准沙库巴曲缬沙坦扩展适应症，用于HFpEF成人患者，降低心血管死亡和因心衰住院的风险，在LVEF低于正常值的患者获益明显［20］。针对HFpEF患者，EMPEROR-Preserved研究作为迄今为止在HFpEF患者中进行的规模最大的临床试验，评估了SGLT2抑制剂——恩格列净对HFpEF患者的安全性和疗效。该研究中，恩格列净显著改善HFpEF患者心血管死亡及HHF复合终点，对主要复合终点的获益主要由心衰住院降低驱动。该研究成为目前第一个针对HFpEF获得成功的临床试验，从而有望批准用于HFpEF的治疗，进而有望改善这类患者的心血管结局。
2. 夯实了SGLT2抑制剂在心衰治疗中的地位：DAPA-HF研究［21］首个在伴或不伴T2DM的HFrEF患者中评估了SGLT2抑制剂的疗效，显示无论患者是否合并糖尿病，达格列净均能显著降低心血管死亡或心衰恶化复合终点风险达26%(P<0.001)。EMPEROR-Reduced研究［22］进一步确认了SGLT2抑制剂在HFrEF的治疗获益，研究证实恩格列净可显著降低HFrEF患者心血管死亡或HHF的相对风险（主要终点）达25%(P<0.001)，其获益主要由心衰住院事件减少而驱动。SGLT2抑制剂不仅可使HFrEF患者获益，在糖尿病合并失代偿性心衰患者（包括HFrEF和HFpEF）中，SOLOIST-WHF研究［23］（索格列净对T2DM患者心衰恶化后心血管事件的影响，该研究由于COVID-19流行期间赞助商资金损失，而提前终止。最终纳入1222例患者，中位随访9月）也显示，SGLT-1/SGLT-2双抑制剂——索格列净可以显著降低患者心源性死亡、HHF和急诊就诊复合终点风险达33%(P<0.001)。另外，EMPEROR-Preserved研究也为恩格列净治疗HFpEF患者、改善心衰预后提供了直接证据。基于上述的研究结果，恩格列净在全射血分数心衰中均显示出显著的临床获益。是否SGLT2抑制剂均具有类似的作用，在DELIVER试验［24］中，达格列净是否可以重复恩格列净在HFpEF患者中的成功值得期待。
3. SGLT2抑制剂将成为未来心衰治疗的新热点：随着临床相关证据的不断披露，SGLT2抑制剂在心衰药物治疗中地位显著提升。2021年《加拿大心血管学会(Canadian Cardiovascular Society，CCS)联合加拿大心衰学会(Canadian Heart Failure Society，CHFS)心衰指南更新》［25］指出，无论是否合并T2DM，均推荐HFrEF患者使用达格列净或恩格列净以改善患者的临床症状与生活质量、降低HHF和（或）减少心血管死亡。2020年《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》中，对于HFrEF患者（无论是否合并T2DM）也建议新增SGLT2抑制剂作为基础治疗药物之一［26］。2020年《柳叶刀》(theLancet)杂志发表的一项研究通过三项随机对照研究数据（EMPHASIS-HF、PARADIGM-HF和DAPA-HF）交叉分析，发现与传统治疗方案（血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂和β受体阻滞剂）相比，“新四联”方案（ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2抑制剂）可降低62%心血管死亡或HHF的主要复合终点事件风险［27］。《2021欧洲心脏病学会心力衰竭诊断与治疗指南》［28］及《2021 ACC优化心力衰竭的治疗决策路径专家共识》［29］均已将SGLT2抑制剂作为HFrEF治疗的Ⅰ类推荐。尽管SGLT2抑制剂在心衰治疗中取得了重大的突破，但关于其改善心衰预后的确切机制仍未得到明确。循证证据推动下，SGLT2抑制剂在心衰治疗中地位逐渐被指南肯定，相信围绕SGLT2抑制剂开展的基础和临床研究未来将会成为心衰领域的热点和趋势。
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