研究背景
为了帮助对心力衰竭(HF)患者进行临床评估，医生越来越依赖生物标志物的检测，包括N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)和高敏心肌肌钙蛋白(hs-cTn)。这两种生物标志物在HF（包括射血分数保留的HF[HFpEF]）患者中强大的预后作用已被普遍接受。除了其预后的重要性，NT-proBNP或hs-cTn的基线值有可能被用来识别可有效治疗的HF患者。因此需要更多关于正确利用HF生物标志物的研究，以便为HFpEF的评估和管理提供信息。
最近，EMPEROR-Preserved试验中评估了钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂治疗对HFpEF患者结局的影响。本研究试图在EMPEROR-Preserved试验中，了解HFpEF患者基线NT-proBNP和hs-cTnT的预后意义，以及这些生物标志物的水平如何影响患者对恩格列净的反应。
研究方法
EMPEROR-Preserved试验纳入了左心室射血分数(LVEF)>40%且NYHA心功能II-IV级的HF患者，如果NT-proBNP浓度>300 ng/L（基线存在心房颤动时，>900 ng/L），则患者以双盲方式随机接受安慰剂或恩格列净，每日10 mg。主要终点是首次发生心血管(CV)死亡或HF住院的时间，第一次要终点是所有HF住院（首次和复发）的发生，第二次要终点是双盲治疗期间估计肾小球滤过率(eGFR)变化的斜率。此外，还评估了复合肾脏终点首次发生的时间（包括发生以下任何一项：慢性透析；肾脏移植；基线eGFR≥30 mL/min/1.73 m2的患者持续eGFR<15 mL/min/1.73 m2或基线eGFR<30 mL/min/1.73 m2的患者持续eGFR<10 mL/min/1.73 m2；eGFR从基线持续减少≥40%）。最后，评估了堪萨斯城心肌病问卷临床总评分(KCCQ-CSS)从基线到52周随访期间的变化。
研究结果
EMPEROR-Preserved试验的参与者中，基线时分别有5986名(99.9%)和5825名(97.3%)患者具有NT-proBNP和hs-cTnT浓度数据。
1.基线NT-proBNP和研究结局的关联
在基线NT-proBNP浓度的四分位中，主要终点（CV死亡/HF住院）及其各个组分的发生率逐步增加。随机接受安慰剂治疗的NT-proBNP最高四分位患者中，CV死亡、HF住院或复合事件风险发生率高出4倍以上（从3.4/100患者年至15.0/100患者年），首次肾脏复合终点发生风险也相当高。接受恩格列净治疗可减少不同四分位NT-proBNP的事件发生，且与基线NT-proBNP无交互作用（P趋势>0.05）；NT-proBNP升高幅度较大患者的相对获益与NT-proBNP水平较低患者类似。然而，由于NT-proBNP较高患者的事件发生率较高，因此NT-proBNP浓度较高的患者使用恩格列净时绝对风险降低更多。与此类似，在安慰剂组患者中，基线时NT-proBNP浓度较高患者的HF总住院率逐步增加，在NT-proBNP最高四分位中，住院总数高出近5倍（从46到253）。恩格列净降低了总HF住院率，在不同NT-proBNP浓度之间没有统计学差异，但最高四分位患者的绝对降低幅度最大。
NT-proBNP最高四分位的肾脏复合终点发生率比最低四分位的略高两倍以上，但eGFR在NT-proBNP不同四分位中的下降程度相似：安慰剂组中，第一四分位患者的平均变化斜率为-2.56 mL/min/1.73 m2/年，第四分位患者为-2.47 mL/min/1.73 m2/年。在调整后的模型中，与EMPEROR-Preserved的主要结局一致，在任何NT-proBNP四分位中均未观察到复合肾脏终点的显著降低。然而，恩格列净减缓了每个四分位eGFR下降的速率，但没有明显的差异（效应范围为0.92-1.69 mL/min/1.73 m2/年，P趋势=0.66）。
恩格列净对调整后的KCCQ-CSS平均变化的影响在NT-proBNP不同四分位上相当且没有交互作用。
2.NT-proBNP的变化
在接受安慰剂（NT-proBNP每增加1对数单位的HR为1.88，95%CI 1.57-2.26；P＜0.001）和恩格列净（NT-proBNP每增加1对数单位的HR为1.57，95%CI 1.30-1.90；P＜0.001）治疗的患者中，从基线到第12周，NT-proBNP的增加与主要终点发生风险密切相关。从基线到第100周，与安慰剂相比，调整后的恩格列净组的几何平均NT-proBNP轻微减少（尽管从第12周开始具有统计学意义）；在第4、12、52和100周，调整后的几何平均减少量分别比安慰剂多2%、4%、5%和7%。
3.基线hs-cTnT和研究结局的关联
与基线NT-proBNP浓度的结果类似，主要终点（CV死亡/HF住院）及其各个组分的发生率在基线hs-cTnT不同四分位中均有统计学和临床意义的增加。接受安慰剂治疗的患者中，hs-cTnT最高四分位的CV死亡、HF住院或复合事件的发生率高出近4倍（从4.3/100患者年至16.5/100患者年），最高四分位患者的首次肾脏复合终点的发生风险也相当高。恩格列净可减少基线hs-cTnT不同四分位的事件发生；没有发现治疗与基线hs-cTnT的交互作用，无论基线hs-cTnT如何，事件的相对减少都是相似的。与NT-proBNP的情况一样，基线hs-cTnT最高四分位患者接受恩格列净治疗时主要终点的绝对风险降低幅度最大。随着基线hs-cTnT的升高，HF住院总数增加，安慰剂组的患者中，第一四分位和第四四分位的事件数量增加了近5倍（从53到264起事件）。无论基线hs-cTnT如何，恩格列净均可降低HF总住院率，且无统计学差异。
安慰剂组中，与最低四分位相比，hs-cTnT最高四分位的复合肾脏终点发生率高出近4倍。然而，hs-cTnT不同四分位中没有观察到复合肾脏终点的差异。与NT-proBNP类似，恩格列净减缓了hs-cTnT每个四分位中eGFR下降的速度，但没有统计学差异（P趋势=0.45）。
调整后的KCCQ-CSS平均变化在不同研究随访和hs-cTnT四分位之间是相当的，不受基线生物标志物浓度的影响。
研究结论
在EMPEROR-Preserved试验中，NT-proBNP和hs-cTnT的较高基线浓度与疾病严重程度和预后相关。无论基线生物标志物浓度如何，恩格列净均可减少CV事件发生并减缓肾功能下降，并且在试验记录的全部生物标记物浓度中显示出相似的相对益处。这些结果为NT-proBNP和hs-cTnT作为HFpEF中的疾病标志物和预后指标提供了进一步的支持。
参考文献
Januzzi Jr J L, Butler J, Zannad F, et al. Prognostic Implications of N-terminal Pro-B Type Natriuretic Peptide and High-Sensitivity Cardiac Troponin T in EMPEROR-Preserved[J]. JACC: Heart Failure, 2022.
供稿：辛桉燃
审校：安涛
审核专家：张宇辉
