最新进展 | Eur J Heart Fail：多因素生物标志物方法识别慢性肾脏病中的心力衰竭

慢性肾脏病(CKD)是心力衰竭(HF)的公认危险因素，但是目前缺乏在病程早期识别高危HF风险的CKD患者以指导后续治疗的方法。既往研究表明生物标志物（如高敏肌钙蛋白T[hsTnT]和B型利钠肽[BNP]）与普通人群HF风险增加相关。目前已经证明单一生物标志物在识别发生HF的高危CKD患者中的效用，但更全面的方法可以提供更高的灵敏度和特异性。许多潜在的生物标志物可能有助于确定疾病病理生理途径的改变。炎症标志物（高敏C反应蛋白[hsCRP]、髓过氧化物酶[MPO]、纤维蛋白原）、磷酸盐代谢和肾素-血管紧张素系统激活的成纤维细胞生长因子23(FGF23)都可能在识别HF风险中起作用。

目前需要一个简单且综合的生物标志物评分来帮助对可能的HF的发展进行风险分层。本研究假设，多因素生物标志物组比单一生物标志物更有助于识别有发生HF事件风险的CKD患者。本研究是对慢性肾功能不全队列(CRIC)中多因素标志物组与HF发生之间关系的调查。

CRIC是一个前瞻性队列研究，招募了年龄在21-74岁之间、轻度至中度CKD、入组时未进行透析且估算肾小球滤过率(eGFR)≥20 ml/min/1.73 m²的患者；排除了NYHA心功能III级和IV级、任何在入选时被诊断为HF或缺少关注的生物标志物的患者。纳入研究时会分析11种与CKD和HF之间具有潜在机制联系的生物标志物，包括BNP（心肌拉伸）、hsCRP（炎症和白细胞内皮激活）、CXCL12（CXC基序趋化因子配体12）、MPO、CX3CL1（趋化因子）、纤维蛋白原、NGAL（中性粒细胞明胶酶相关脂质沉积蛋白）、hsTnT（心肌损伤）、FGF23（磷酸盐代谢）、胎球蛋白A（脂肪酸循环）和醛固酮（神经激素激活）。主要结局是明确/可能发生的HF事件。

此研究共纳入3182例患者，平均年龄58.0±11.0岁，平均eGFR 45±15 ml/min/1.73 m²。中位随访7年期间，推导队列中有207例(12.7%)患者发生HF事件（157例明确发生，50例可能发生）；验证队列中有204例(13.1%)患者发生HF事件（157例明确发生，47例可能发生）。本分析根据受试者工作特征(ROC)计算了每个相关因素（BNP：41.6 pg/ml，FGF23：159.3 RU/ml，纤维蛋白原：4.1 g/L，hsTnT：12.5 pg/ml）的Youden指数（特异性的最大值+发生HF的敏感性）。在结合了四种生物标志物（以高于与低于Youden指数进行二分）的Cox模型中，BNP、FGF23、纤维蛋白原和hsTnT与推导队列中的HF发生独立相关。

在调整了临床因素的模型中，所有四种生物标志物（高于和低于Youden指数进行二分）仍与HF显著相关：BNP(HR 2.05 [1.44-2.93]，P<0.001)、FGF23(HR 1.42 [1.03-1.94]，P=0.03)、纤维蛋白原(HR 1.72 [1.23-2.40]，P=0.001)和hsTnT(HR 1.80 [1.25-2.52]，P=0.002)。在验证队列中也观察到类似的结果：BNP(HR 2.40 [1.75-3.29]，P<0.001)、FGF23(HR 1.78 [1.32-2.40]，P<0.001)、纤维蛋白原(HR 1.71 [1.27-2.29]，P<0.001)和hsTnT(HR 3.36 [2.40-4.71]，P<0.001)。由于每种生物标志物的HR持续接近2，因此每种生物标志物在最终模型中被赋予相等的权重。每个高于Youden指数临界值的生物标志物被赋予1分，潜在的生物标志物总分是0-4分。

在总体人群中，572例(18.0%)患者的生物标志物评分为0，806例(25.3%)患者评分为1，824例(25.9%)患者评分为2，635例(20.0%)患者评分为3，345例(10.8%)患者评分为4。HF的发生率随着生物标志物评分的增加而增加。推导队列中，从0分的2.0%到4分的46.6%，而验证队列中，0分的2.4%到4分的43.5%。使用生物标志物评分估计1年时HF发生风险为7%，因为252例生物标志物评分为4的患者中有17例(7%)发生HF，而生物标志物评分为0的患者中有0例(0%)。

与生物标志物评分为0的患者相比，验证队列中生物标志物评分为4分的患者HF发生风险增加24倍（未调整HR 24.25[10.41-56.47]，P<0.001）。在调整后的分析中，验证队列中评分为4（与评分为0的患者相比）的患者HF发生风险几乎增加了10倍（调整后的HR 9.83[3.88-24.91]，P<0.001）。在ROC分析中，生物标志物评分在整个队列中对HF发生具有良好的区分度(AUROC=0.76[95%CI 0.74-0.79])。该AUC显著优于任何单独的一种生物标志物，包括BNP(AUROC=0.72[0.69-0.74]，P<0.001)、FGF23(AUROC=0.66[0.64-0.69]，P<0.001)、纤维蛋白原(AUROC=0.65[0.63-0.68]，P<0.001)、hsTnT(AUROC=0.72[0.70-0.746]，P<0.001)或10年Framingham风险评分(AUROC=0.67[0.65-0.70]，P<0.001)。生物标志物风险评分提高了对临床风险模型的区分度（生物标志物+临床的AUROC vs 单独的临床AUROC=0.808[0.787-0.829]，P<0.001）。在基础临床模型中加入生物标志物评分提高了模型准确性(P<0.001)，并导致净重分类发生介于0.13-0.16的改善。在3146例患者中，与单独的临床风险模型相比，包含临床因素和生物标志物的模型将601例(19%)患者的风险重新分类（352例[11%]患者为高风险，249例[8%]为低风险）（净重分类改善了0.16）。此外，与临床因素+BNP+hsTnT+纤维蛋白原的模型相比，在此模型基础上增加FGF23导致HF发生重新分类的净重分类改善了0.11。

在eGFR低于中位数(43.7 ml/min/1.73 m²)(AUROC=0.76 [0.72-0.81])与eGFR高于中位数(AUROC=0.72 [0.69-0.75])的患者中，生物标志物评分对预测HF的准确性相似。在BNP<100 pg/ml(n=2535)患者的敏感性分析中，与评分为0分的患者相比，评分为1(P=0.046)、2(P<0.001)，3(P<0.001)和4(P<0.001)的患者的HF发生风险增加。

BNP、hsTnT、纤维蛋白原和FGF23这四种与心肌拉伸、心肌损伤、血栓形成/炎症和磷酸盐代谢相关的生物标志物的组合可以识别轻度至中度CKD患者发生HF的风险。在临床风险模型中增加生物标志物评分可适度重新分类HF发生风险，并略微提高预测率。这些发现对于早期识别CKD中的HF高危患者具有重要意义，应激发未来针对改善CKD和心血管结局的个性化药物治疗方法研究，降低合并CKD的HF患者的发病率和死亡率。

参考文献