最新进展 | JACC：青春期前的非综合征性肥厚型心肌病的临床特征和自然史 ——不可忽视的儿童HCM猝死

心脏肌小节蛋白基因的变异是导致儿童肥厚型心肌病(HCM)的主要原因，但由于年龄相关的外显率不同和不完全外显，肌小节型HCM历来被认为是青春期或成年期的疾病。最近的儿童群体研究表明，多达50%的患儿在12岁之前被诊断出肌小节型HCM，纵向队列研究也强调了与儿童期HCM相关的显著发病率和死亡率。尽管如此，迄今为止，青春期前的肌小节型HCM的临床表现、自然史和预后尚无系统性研究。

几十年来，HCM在儿童和成人中的管理都集中在症状缓解、家系筛查和预防疾病相关并发症等方面。随着新型疗法（如肌球蛋白抑制剂和基因治疗）的出现，对疾病年龄差异的进一步了解将有助于临床管理，并有助于指导HCM儿童的特异性治疗。本研究旨在探讨12岁之前出现非综合征性HCM儿童的临床特征和结局。

研究从国际小儿肥厚型心肌病协会(IPHCC)确定了符合HCM诊断标准的1岁至<12岁儿童，共包括1970年至2019年间诊断HCM的1,207例儿童。HCM定义为左心室(LV)最大壁厚比体表面积校正的总体平均值高2个SDs（z评分≥+2）。主要排除标准：诊断前有复苏性心脏骤停、心室颤动或持续室速(VT)病史，诊断为先天性代谢异常、RASopathy综合症或神经肌肉疾病。

主要结局是全因死亡或心脏移植。次要结局是首次致死性心律失常事件，定义为SCD或等效事件（复苏性心脏骤停、适当的ICD治疗快速性室性心律失常，或与血流动力学受损相关的持续性VT）。

研究纳入639例1岁至<12岁确诊HCM的儿童（中位年龄7岁；1至4岁，n=199[31.1%]；5至8岁，n=202[31.6%]；9岁至<12岁，n=238[37.2%]）。

1.基线临床特征

145例患者(27.2%)存在静息左心室流出道梗阻(LVOTO)，其中中度62例(11.6%)、重度35例(6.6%)。在有心力衰竭症状的患者中，45例(43.8%)在基线时有LVOTO。238例(37.4%)患者在各自中心接受基线评估时正在接受或开始使用β受体阻断剂。

2.基因检测

348例患者接受了基因检测，对先前归类为致病的变异(n=253)进行重新分类，186例患者(53.5%)有P/LP变异，61例(17.5%)有未知意义的变异，6例(1.7%)有可能是良性/良性变异。76例患者(21.8%)的基因检测结果为阴性或仅发现可能的良性/良性变异。致病变异(P/LP)最常见于MYH7(n=76[43.4%])或MYBPC3(n=65[37.1%])。11例患者(5.9%)为复合杂合子或纯合子致病变异。11例患者是非肌小节基因致病变异(P/LP)：JPH2(n=4)、PRKAG2(n=2)、结蛋白基因(n=2)、FHOD3(n=1)、KRAS(n=1)和RAF1(n=1)。P/LP变异患者更可能有HCM家族史(n=131[71.2%] vs n=54[40.9%]；P<0.001)，但基线特征方面无差异。

3.结局

中位随访5.6年，其中67例患者(10.5%)接受室间隔切除术，21例(3.4%)需要植入起搏器，148例(23.3%)接受一级预防(n=121[81.8%])或二级预防(n=21[14.2%])ICD植入。2例接受室间隔切除术的患者因术后房室传导阻滞而植入起搏器。42例患者(6.6%)死亡，其中31例(4.9%)死于SCD，5例(0.8%)死于心衰，3例(0.5%)死于其他心血管原因，1例(0.2%)死于非心血管原因，2例(0.3%)原因不明。21例患者(3.3%)接受了心脏移植。死亡或心脏移植时的中位年龄为12.9岁。死亡或心脏移植的年总发生率为1.41%。在多因素分析中，心衰症状的存在、左心房直径z评分的增加以及基因检测中无致病变异与发生死亡或移植的终点相关。69例(10.8%)发生致死性心律失常事件：SCD(n=31[4.9%])、复苏性心脏骤停(n=17[2.7%])、适当的ICD治疗(n=14[2.2%])，或血流动力学受损的持续性VT(n=7[1.1%])。致死性心律失常事件发生时的中位年龄为12.6岁，没有患者在5岁之前发生此事件。其中23/69例(33.3%)先前接受过一级预防性ICD植入；3例患者在植入ICD后发生猝死，但尚无死亡时的心电图和心律信息。致死性心律失常事件的年总发生率为1.52%。

4.比较不同年龄的HCM表型和结局

本研究比较了本队列与12岁后发病的568例患者的临床特征和结局。在1岁至<12岁发病的患者中SCD家族史较少(n=67[10.5%] vs n=81[14.3%]；P=0.046)，不明原因晕厥发生率较低(n=39[6.1%]) vs n=70[12.3%]；P<0.001)。基线时LV肥大程度没有差异，但1岁至<12岁的患者中有较高比例患有LVOTO(n=145[27.2%] vs n=82[16.1%]；P<0.001)。随访期间，1岁至<12岁患者接受手术切除的比例较高(n=67[10.5%] vs n=41[7.2%]；P=0.045)，但接受一级预防ICD的比例较低(n=121[18.9%] vs n=171[30.1%]；P=0.041)。5年无移植生存率（1岁至<12岁：93.6%[95%CI:90.9%95.5%]；≥12岁：93.9%[95%CI:97.1%-99.2%]；P=0.750）和死亡原因在两组之间没有差异。从发病到死亡或心脏移植的时间没有年龄组的差异，这意味着在12岁前发病的患者发生死亡或心脏移植时的中位年龄较小(12.9 vs 18.3岁；P<0.001)。

致死性心律失常事件的年发生率在各组之间没有差异(1.52[95%CI:1.20-1.93] vs 1.76[95%CI:1.27-2.26]；P=0.447)。SCD和复苏性心脏骤停在<12岁儿童中更为常见（分别为4.7% vs 3.9%和2.7% vs 1.6%），但并无统计学意义(P=0.104)。从确诊到发生致死性心律失常事件的时间并不因年龄而有明显差异，这意味着在12岁前发病的患者发生心律失常事件时的中位年龄较小（13.9岁 vs 18.7岁；P<0.001）。

在这项回顾性研究中，12岁前确诊HCM的患者与青春期后期确诊HCM的患者具有相似的症状负担和心脏表型。包括死亡率在内的长期结局并不因发病年龄的不同而不同，但12岁前确诊HCM的患者在较小年龄时就发生不良事件。在12岁前确诊的患者致死性心律失常的发生率与青春期确诊的患者相同，但实际接受一级预防ICD治疗的患者为数更少。本研究观点：在风险分层方面，不应将青春期前的患者视为一个独特的群体，应采用与成年HCM患者类似的管理策略。

参考文献