最新进展 | Eur Heart J：以血压分层，Omecamtiv mecarbil对射血分数减低的心力衰竭的影响

射血分数减低的心力衰竭(HFrEF)在治疗方面取得了重大进展。传统的正性肌力药（靶向钙离子的正性肌力药物）并未改善HFrEF患者的预后，其不良反应与细胞内游离钙浓度的增加有关。Omecamtiv mecarbil(OM)是一类新的直接心脏肌球蛋白激活剂，通过增加肌动蛋白-肌球蛋白相互作用来改善心脏功能，而不影响钙瞬变。GALATIC-HF试验已经证实OM可使症状性慢性HFrEF患者获益。据报道，10-20%的HFrEF患者具有低收缩压(SBP)，它是左心室(LV)收缩功能严重受损的标志和结局的独立预测因子，也是HFrEF患者药物不耐受和缺乏循证药物靶剂量滴定的主要原因。伴有低SBP的HFrEF患者的治疗仍然是临床实践的主要挑战。OM独特的作用机制——基于直接改善LV收缩功能而不直接影响SBP——使其对低SBP患者具有潜在的吸引力。本分析旨在评估OM对GALATIC-HF试验中基线时SBP较低的HFrEF患者的安全性和有效性。

GALACTIC-H是一项3期、全球、双盲、安慰剂对照的随机临床试验，在8256名症状性HFrEF患者中比较了OM与安慰剂。主要纳入标准和排除标准等细节已经报道。在本分析中，根据基线SBP，患者被分为两类：低SBP(≤100 mmHg)和SBP>100 mmHg。预设的主要结局是首次HF事件或心血管(CV)死亡的复合事件。次要结局包括首次HF事件、首次HF住院、CV死亡和全因死亡。HF事件定义为因HF恶化致紧急门诊就诊、急诊科就诊或者住院，需接受改变口服利尿剂剂量之外的其他强化治疗。

参与GALACTIC-HF试验的8232名患者中，1473人(17.9%)的SBP≤100 mmHg，6759人(82.1%)的SBP＞100 mmHg。

1.SBP对结局的影响

在中位随访21.8个月期间，分别有2415名(35.7%)SBP>100 mmHg的患者与715名(48.5%)低SBP的患者发生了首次HF事件或CV死亡的主要复合终点事件(P<0.001)。SBP>100 mmHg的患者的主要复合终点事件发生率为23.0/100患者年，而低SBP的患者为37.8/100患者年。与低SBP的患者相比，SBP>100 mmHg的患者发生首次HF事件(P<0.001)、CV死亡(P<0.001)、全因死亡(P<0.001)和首次HF住院(P<0.001)的风险也较低。

随着SBP的降低，OM组和安慰剂组的主要终点事件发生率均增加。首次HF事件和CV死亡的发生率也有类似的趋势。SBP每下降5 mmHg，主要复合终点的HR为1.07(P<0.001)。在调整了协变量后，较低的SBP与发生主要复合终点的较高风险独立相关（每降低5 mmHg，调整后HR，1.05；95%CI，1.03-1.06；P<0.001）。

关于次要终点，在总体人群中，较低的SBP与发生CV死亡（每降低5 mmHg，调整后HR，1.08；95%CI，1.06-1.09；P<0.001）、全因死亡（每降低5 mmHg，调整后HR，1.06；95%CI，1.04-1.07；P<0.001）、首次HF事件（每降低5 mmHg，调整后HR，1.04；95%CI，1.03-1.06；P<0.001）和首次HF住院（每降低5 mmHg，调整后HR，1.04；95%CI，1.03-1.06；P<0.001）的风险较高显著相关。

2.SBP对omecamtiv mecarbil治疗效果的影响

在GALACTIC-HF试验的总体研究组中，服用OM导致主要复合终点事件发生率降低8%(P=0.025)。对预设亚组主要终点的连续协变量交互作用的多因素分析中，SBP（每10 mmHg）不是OM治疗效果的显著调节因子(P=0.74)。然而，就SBP作为一个连续变量的单因素影响而言，观察到OM对主要终点的治疗效果与基线SBP（模拟为限制性三次样条图）之间存在反比关系，基线SBP较低的患者的治疗效果较好，尤其是SBP低于100 mmHg的患者(P=0.098)。对于首次HF事件这一次要终点，观察到OM的治疗效果与基线SBP之间有类似趋势，SBP≤100 mmHg的患者治疗效果更好。对于CV死亡，观察到OM的治疗效果与基线SBP之间呈负相关，但OM的疗效在整个SBP范围中并不显著，因为任何SBP值的治疗效果的95%CI都没有跨过1.00。

单因素亚组分析显示，在SBP≤100 mmHg的患者中，与安慰剂相比，随机接受OM的患者的主要复合终点相对风险降低了19%，绝对风险降低了9.8/100患者年。在SBP>100 mmHg的患者中，随机接受OM与安慰剂的患者之间，主要终点无统计学差异（SBP>100 mmHg与SBP≤100 mmHg的交互P值=0.051）。

在SBP≤100 mmHg的患者中，接受OM治疗的获益主要归因于首次HF事件的减少。尽管两组SBP（≤100 mmHg与>100 mmHg）与OM对首次HF事件的影响没有显著的交互作用（P_交互作用=0.08），但SBP≤100 mmHg的患者中首次HF事件减少量大于SBP>100 mmHg的患者中的减少量。与安慰剂相比，OM在两组SBP的患者中，对首次HF住院、CV死亡和全因死亡的各个次要终点没有显著影响。

3.SBP随时间推移的趋势、其他结局以及omecamtiv mecarbil的安全性

随机接受OM或安慰剂的患者之间，SBP随时间的推移有类似的增加（所有组P<0.001）。从基线到第24周，与安慰剂相比，OM对两类（SBP≤100 mmHg与>100 mmHg）患者的SBP没有显著影响（P_交互作用=0.06）。两类SBP患者中均观察到OM降低了NT-proBNP（P_交互作用=0.06），SBP≤100 mmHg的患者降低18%(P＜0.001)，SBP＞100 mmHg的患者降低9%(P=0.004)。此外，接受OM的患者中均观察到心率小幅下降和肌钙蛋白I小幅增加，这在两类SBP中没有差异（心率：P_交互作用=0.18；肌钙蛋白I：P_交互作用=0.89）。

在两类SBP患者中，与安慰剂相比，紧急治疗引起的严重不良事件和经判定的首次卒中发生率在接受OM治疗且SBP≤100 mmHg的患者中明显较低。除此之外，OM组和安慰剂组之间的不良事件没有观察到统计学差异。

SBP低的HFrEF患者的治疗是一项重大挑战，因为他们通常不能耐受循证治疗。在参与GALACTIC-HF试验的症状性慢性HFrEF患者中，与安慰剂相比，接受OM治疗可显著降低基线SBP低(≤100mmHg)的患者发生CV死亡或首次HF事件的复合终点的风险。OM在不同的基线SBP患者中均具有良好的安全性及耐受性，并且随着时间的推移不会显著影响SBP。

参考文献