研究背景
在SONAR（阿曲生坦[Atrasentan]治疗糖尿病肾病研究）试验中，内皮素受体拮抗剂(ERAs)阿曲生坦显著降低了2型糖尿病和慢性肾脏病(CKD)患者中肾脏结局的风险。ERAs可能增加钠和体液潴留，进而导致心力衰竭(HF)。与安慰剂相比，使用阿曲生坦时发生体液潴留相关的不良事件比例较高，HF住院率较高。本研究是对SONAR试验的事后分析，旨在评估阿曲生坦治疗期间B型利钠肽(BNP)和体重的早期变化是否可预测HF风险。
研究方法
SONAR试验是一项多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验，主要纳入标准：2型糖尿病患者、eGFR为25-75 mL/min/1.73 m2、尿白蛋白与肌酐比(UACR)为300-5000 mg/g且BNP≤200 pg/mL。主要排除标准：因HF住院或既往HF住院、当前有HF症状或体征，或有需要利尿剂治疗的严重外周水肿病史。符合标准的参与者进入为期6周的富集期以评估对0.75 mg/d阿曲生坦的治疗反应。对阿曲生坦有治疗反应的反应者（从富集期开始到结束，UACR减少≥30%，没有大量的体液潴留[定义为体重增加≥3 kg或BNP升高至≥300 pg/mL]，并且肌酐升高较基线时＜0.5 mg/dL或20%）和一组无反应者被随机分配(1:1)继续接受0.75mg/d的阿曲生坦(n=1834)或转为接受安慰剂(n=1834)。中位随访时间为2.2年。
研究结果
1. 患者的基线特征
共有3668例患者被随机分配，其中2648例为反应者，1020例为无反应者。患者平均年龄为64.5±8.8岁，女性占比25.8%，平均eGFR为43.3±13.8 mL/min/1.73 m2，平均体重为85.3±19.5 kg，UACR为829 mg/g和中位BNP为48 pg/mL。555例(15.1%)患者有心血管疾病史。
2. 阿曲生坦对HF住院风险的影响
随访期间，阿曲生坦组和安慰剂组分别有73例（4.0%，事件发生率为1.9/100患者年）和51例（2.8%，事件发生率为1.3/100患者年）患者发生HF住院事件(P=0.072)。
3. 患者基线特征与HF住院之间的关联
在多因素模型中，女性、西班牙裔、体重增加1个单位、logBNP、logUACR、eGFR减少1个单位、利尿剂和β-受体阻滞剂的使用、logBNP增加以及富集期中度/严重水肿均与HF事件的发生在统计学上显著相关。与单因素模型相比，在调整所有风险标志物的多因素模型中，阿曲生坦组的HF住院HR仅略微减弱。
4. HF住院风险和预防重大肾脏事件
在整体SONAR研究人群中，每1000例接受5年治疗的患者中，与安慰剂组相比，阿曲生坦组的HF事件多24例；主要肾脏结局事件减少72例。排除富集期间BNP增加≥25%的患者(n＝1418)后，每1000例接受5年治疗的患者的超额HF住院事件的数量减少到2例。进一步探究富集期BNP变化与HF超额风险之间的关联表明，BNP阈值越高导致被排除的患者越少，但HF超额风险仍然存在，直到BNP阈值增加约25%。无论富集期BNP如何变化，阿曲生坦对预防主要肾脏结局的益处仍然存在。
5. 与富集期BNP变化相关的患者特征
进行Logistic回归分析以评估与富集期BNP增加25%相关的基线特征。该分析显示，老年患者、使用β受体阻滞剂，较高的UACR和较低的eGFR、BNP、舒张压或血红蛋白与BNP增加≥25%的可能性相关。
研究结论
有2型糖尿病、低eGFR和尿白蛋白水平升高的患者具有容量超负荷高风险，此类患者中启用内皮素受体拮抗剂阿曲生坦期间，BNP而非体重的变化与随后的HF住院相关。这项研究的结果强调了在特定的2型糖尿病和CKD患者中启用阿曲生坦时监测利钠肽的价值，并建议在BNP较基线时增加≥25%时要谨慎使用该药物。
参考文献
Smeijer J D, Koomen J, Kohan D E, et al. Increase in BNP in Response to Endothelin-Receptor Antagonist Atrasentan Is Associated With Incident Heart Failure[J]. JACC: Heart Failure, 2022.
供稿：关敬元 许天昱
审校：安涛
审核专家：张宇辉
