Eugene Braunwald：心力衰竭——70年的奥德赛之旅

70年前，1952年春天，作为纽约大学和贝尔维尤医院的医学生，我开始有机会参与管理心力衰竭(HF)患者。当时的治疗方法非常有限，包括低盐膳食（很少患者能遵循）、洋地黄（其价值现在令人怀疑）和美拉鲁利(meralluride)——一种相对较弱、需要肌肉注射的有机汞利尿剂。HF患者出院后需要每周到门诊注射美拉鲁利。由于医护人员长期短缺，我亲自给患者进行注射，这使我能够与HF患者建立良好的个人关系，可以观察到他们严重呼吸困难的症状，并了解整个疾病的自然史。出院后很少有患者存活超过3个月，患者常因肺水肿而“溺水”死亡。这种经历发人深省，但激起了我对心脏病学的兴趣，更具体地说是对HF的兴趣。

完成临床培训后，我在诺贝尔奖获得者安德烈-库尔南(André Cournand)教授的指导下，在贝尔维尤心肺实验室担任研究员，并参与一些关于HF血流动力学的早期研究。随后，我转到马里兰州贝塞斯达国家心脏研究所（现为NHLBI）的心血管生理实验室，重点工作是研究完整心室和分离心肌收缩的控制。我们研究了猫科动物正常和衰竭心脏的后负荷与肌肉缩短程度及速度之间的反变关系，并开发了两种评估患者心室功能的技术：左心室射血分数和等长收缩期心室压力上升速率(dP/dT)。

自1952年至今，HF的治疗取得了巨大的进展（图1），其中四个是至关重要的，我称它们为“突破性”进展。其中第一个进展发生在20世纪60年代早期，当时发现了一类新的口服活性利尿剂——噻嗪类药物，它具有口服活性，比美拉鲁利更有效。在我的诊所里，HF患者的呼吸困难和水肿症状以及精神状态都得到了改善。另外两个重要进展发生在20世纪60年代后期：一是开发了更强大的“袢”利尿剂，这种利尿剂很少受到公众的关注，但对数十万HF患者的护理产生了深远的积极影响。二是关于南非的一个病人首次成功接受了人类心脏移植的报告，这成为当时国际头条新闻。然而，人类捐赠的心脏供应有限，严重限制了这种治疗模式。尽管如此，心脏移植还是推动了为晚期HF患者提供机械支持装置的快速发展（见下文）。重要的是，它也为目前对基因改造的供体进行异体移植的研究奠定了基础。

图1 心力衰竭治疗取得重大进展的时间线

过度神经激素刺激在HF的病理生理学中发挥重要作用，这个概念极具价值。我们小组阐述了在严重HF患者中，肾上腺素能神经系统的过度激活导致全身血管收缩和左心室后负荷增加。后者减少了心肌缩短的程度和速度，这和在分离心肌中观察到的结果一致。在20世纪70年代，硝普钠、硝酸甘油和肼苯哒嗪等血管扩张剂减少了左心室后负荷，增加了心输出量，同时降低了肺动脉压。β-肾上腺素能阻滞剂在HF的治疗中也显示出非常有益的效果。这类药物已被反复研究，以提高患者生存率，堪称是“突破性”进展。

在20世纪80年代，HF患者中肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活已愈发清楚。虽然血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)可适度降低血压，但该类药物不是简单的血管扩张剂，而是通过阻止血管紧张素II的形成来阻断心肌细胞肥大和心室重塑。一系列临床试验表明，ACEi可提高慢性HF患者的生存率并减轻症状，我认为这是HF的另一种“突破性”治疗方法。接下来观察到盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)对严重HF患者也是有益的。因此，在20世纪末这四类药物被广泛用于HF患者的治疗：袢利尿剂、β受体阻滞剂、RAS抑制剂和MRA。虽然我们在二十世纪下半叶已经走过了漫长的道路，但进展仍在继续。

2001年发表的REMATCH试验是左心室辅助装置(LVADs)的一个转折点，这揭示对于不适合心脏移植的晚期HF患者，在指南指导的护理基础上，LVAD可以提高患者生存率，并且得到监管部门的批准。目前，全世界每年有超过5000名此类患者植入LVAD，主要作为长期治疗或作为心脏移植前的过渡。植入式心脏复律/除颤器越来越多地用于有猝死风险的HF患者，心脏再同步化装置也被用于心室去极化延长的患者。

2010年后，HF引入了两类重要的新药。2014年，第一种血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂(ARNi)沙库巴曲/缬沙坦被证明优于ACEi，可改善生存率并减轻HF症状。2015年，关于钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)的第一个大型试验显示，2型糖尿病患者的HF住院和心血管死亡显著下降。这一观察结果已被反复证实，并惠及到有无糖尿病和各种射血分数的HF患者。因此，获益于SGLT2抑制剂的人群大幅增加，这些药物是治疗HF的“突破性”药物。

(1)尽管上述总结了HF领域的巨大进展，但HF仍然是死亡或残疾的一个重要原因。

(2)在过去的七十年里，HF发生巨大变迁。20世纪中叶的病人经常在40或50岁时就会死于心肌梗死、癌症或感染，如今则由于医学发展而幸存于这些疾病，并能活到80多岁甚至更久，直到患上HF。

(3)工业发达国家中，现在大约一半的HF患者有保留的射血分数，这一结果在1975年之前并未确认。

(4)上述进展必须向全球所有人提供；现在肯定没有满足。

(5)由于动脉硬化性心脏病仍然是HF最常见的原因，现代生物学、人口科学和人工智能的工具应该从生命早期开始，以减少并最终消除冠状动脉危险因素的进展。

在过去的70年里，我非常有幸坐在“擂台”边观看这些激动人心的进展，时常也会走上“擂台“参与其中。这些进展是对的人（领导者和参与者）在对的时间和对的地点，共同努力的结果。

Eugene Braunwald教授曾在2014年给中国医师协会心力衰竭专业委员会亲笔写下勉励寄语，全文如下：

To China Heart Failure Association:

Heart failure is the most serious Cardiac condition today and will become more important in the population ages.

I wish you the best in your important professional lives, you can have an important influence to many patients.

Eugene Braunwald

参考文献