研究背景
约50%的心力衰竭(HF)患者合并铁缺乏，其与活动耐量、生活质量下降和死亡风险增加有关。一些RCT研究表明，与安慰剂相比，静脉注射纳米颗粒铁-碳水化合物复合物—羧基麦芽糖铁(FCM)，可改善合并铁缺乏的HF患者的6分钟步行试验（6MWT，评估活动耐量）结果。为进一步解释上述研究发现，明确对患者有意义的6MWT距离变化幅度，以及识别临床相关改善和恶化的阈值至关重要。这些阈值可用于执行“应答者分析”，以确定在临床研究的不同时间点实现6MWT有临床意义的改善或恶化的患者比例。目前，尚未在合并铁缺乏的可走动的HF患者中进行6MWT的应答者分析以比较静脉注射FCM与安慰剂的效果。本研究汇总分析了FAIR-HF和CONFIRM-HF试验数据，以评估合并铁缺乏的HF患者接受FCM治疗后6MWT改善或恶化的可能性，并评估了这种变化随时间推移的稳定性。
研究方法
本研究包括两项双盲随机对照试验（CONFIRM-HF和FAIR-HF）的患者数据，先前已经报道了这些研究的主要结局和安全事件等信息。本研究的主要结局：FCM与安慰剂相比，在第12和24周时，6MWT较基线时的平均变化，以及两组中6MWT较基线时实现有临床意义变化的患者比例。6MWT有临床意义的变化是使用传统阈值（≥20、≥30或≥40 m的改善或≥10 m的恶化）定义的。
研究结果
1. 患者的基线特征
本研究共纳入760名患者，其中FCM组454名(60%)，安慰剂组306名(40%)。患者的平均年龄为68岁，女性占比51%，45%患者的血红蛋白<12 g/dL。基线时，FCM组和安慰剂组的6MWT平均距离相似（分别为278.6和285.1 m）。在第12和24周时，分别有685名患者(90%)和661名患者(87%)具有有效的6MWT数据。
2. 6分钟步行试验的平均变化
在第12周时，FCM组的6MWT距离较基线时的平均(SD)变化为31.1(62.3) m，而安慰剂组为0.2(77.1) m（固定效应模型LS平均差异：26.8）；在第24周时，FCM组为31.8(79.2) m，而安慰剂为-4.8(84.4) m（固定效应模型LS平均差异：34.2）。
3. 应答者分析
在第12周时，与基线相比，FCM组和安慰剂组分别有56.8%和37.4%的患者6MWT距离改善≥20 m(P<0.0001)；分别有46.1%和29.1%的患者6MWT距离改善≥30 m(P<0.0001)；分别有38.9%和21.1%的患者6MWT距离改善≥40 m(P<0.0001)；分别有16.7%和28.0%的患者发生6MWT距离≥10 m的恶化(P=0.0019)。在第24周时，与基线相比，FCM组和安慰剂组分别有59.4%和37.0%的患者6MWT距离改善≥20 m(P<0.0001)；分别有51.1%和28.5%的患者6MWT距离改善≥30 m(P<0.0001)；分别有44.8%和20.8%的患者6MWT距离改善≥40 m(P<0.0001)；分别有16.6%和30.6%的患者发生6MWT距离≥10 m的恶化(P=0.0002)。
基于心力衰竭病因的应答者分析
第12周时，FCM组与安慰剂组中，缺血性和非缺血性HF患者分别达到≥20 m（缺血性：P=0.0003，非缺血性：P=0.0003；P交互作用=0.0765）改善，≥30 m（缺血性：P=0.0022，非缺血性：P=0.0008；P交互作用=0.0960）改善和≥40 m（缺血性：P=0.0005，非缺血性：P=0.0009；P交互作用=0.1559）改善的患者比例相似；两组中缺血性和非缺血性HF患者中发生≥10 m（缺血性：P=0.0189，非缺血性：P=0.0137；P交互作用=0.1432）的恶化的患者比例也是相似的。第24周时两组间的结果同样没有显著变化。
4. 需要治疗的患者数量
使用Hutton描述的公式和安慰剂对照的反应/恶化比例将OR转换为需要治疗的患者数量(NNT)值，评估基于HF病因的治疗变化。基于固定效应模型的OR，第12周时，得到一名患者的6MWT距离较基线时改善≥20、≥30和≥40 m的NNT分别为6、8和9。第24周相应的NNT值分别为6、7和8。
5. 反应的稳定性分析
在第12周时，FCM组中有230名患者的6MWT距离较基线时有≥20 m的改善，其中199名(86.5%)在第24周时与基线相比也有≥20 m的改善（改善保持稳定）。对于≥30 m和≥40 m阈值，与基线时相比，FCM组患者在第12至24周之间改善保持稳定的比例均为83.6%。对于≥20 m、≥30 m和≥40 m阈值，与基线相比，安慰剂组患者在第12至24周之间改善保持稳定的比例分别为75.0%、72.5%和64.9%。
在第12周时，FCM组中有175名患者的6MWT与基线相比没有达到≥20 m的改善，其中49名患者(28%)在第24周与基线相比达到≥20 m的改善（从无改善转为有改善）。对于≥30 m和≥40 m阈值，FCM组中从第12周时无改善转为第24周时有改善的患者比例分别为23.1%和20.7%。在安慰剂组中，对于≥20 m、≥40 m和≥30 m阈值，从第12周时无改善转为第24周时有改善的患者比例分别为13.1%、10.1%和9.9%。
在第12周时，FCM组中有66名患者的6MWT距离与基线相比发生≥10 m的恶化，其中21名患者(31.8%)在第24周时与基线相比不再有≥10 m的恶化。在第12周时，安慰剂组中有76名患者6MWT距离与基线相比发生≥10 m的恶化，其中25人(32.9%)在第24周时与基线相比不再有≥10 m的恶化。
6. 生活质量变化和心功能变化
在第12周时，FCM组KCCQ-OSS的平均(SD)变化为10.6(17.7)，安慰剂组为4.8(13.9)（固定效应模型LS平均差异：4.6）；在第24周时，FCM组的KCCQ-OSS平均变化为11.4(18.7)，安慰剂组为5.7(15.0)（固定效应模型LS平均差异：4.7）。
在第12周时，FCM组的NYHA心功能分级的平均(SD)变化为−0.2(0.6)，安慰剂组为0.0(0.5)（固定效应模型LS平均差异：−0.19）；在第24周时，FCM组的NYHA心功能分级的平均变化为−0.2(0.7)，安慰剂组为0.1(0.6)（固定效应模型LS平均差异：−0.22）。
研究结论
图形概要
综上，在合并铁缺乏的HF患者中，与安慰剂相比，使用FCM治疗的患者的活动耐量改善的几率更高，恶化的几率更低（图表概要）。在第12周时，FCM组中患者的6MWT有显著的临床改善，大多数人在第24周时保持了这种改善，这表明随着时间的推移，患者对FCM的有利反应是稳定的。这些结果支持FCM在改善HF患者活动耐量方面具有有利作用。
参考文献
Anker S D, Ponikowski P, Khan M S, et al. Responder analysis for improvement in six‐minute walk test with ferric carboxymaltose in patients with heart failure with reduced ejection fraction and iron deficiency[J]. European Journal of Heart Failure, 2022.
供稿：王静
审校：刘慧慧
审核专家：张宇辉
