最新进展 | JACC：女性不孕症史与未来心力衰竭发生风险显著相关

性别和生殖疾病会增加未来心血管疾病(CVD)的发生风险。不孕症是一种生殖疾病，与CVD发生风险的关系一直未被充分认识，部分原因是在有不孕症史的女性中缺乏检查CVD发生风险的严格数据。射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)是心力衰竭(HF)的主要亚型，在女性中的患病率比男性更高。HFpEF女性患者更容易出现充血症状，并且生活质量较差。新的数据表明，生殖疾病可能在调节女性HF风险中发挥作用。在妇女健康倡议(WHI)中的一项调查发现，绝经早和终身未生育的女性都分别与HF和HFpEF的高发生风险相关。因此，本研究试图在WHI的女性中探究不孕症与HF和HF亚型发生风险的关系。考虑到不孕症与CVD的关联，本研究假设不孕症与HF事件有关，主要是由于射血分数减低的心力衰竭(HFrEF)的发生风险增加导致，并进一步假设不孕症和HF之间的关联是由已确定的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)部分危险因素介导的。

本研究的参与者来源于WHI的HF子队列，主要排除标准：既往存在HF和CVD、缺失不孕症数据、缺失随访数据和缺失关键协变量。所有参与者均接受了全面的检测，主要变量是不孕症史。不孕症被定义为在尝试怀孕1年或更长时间后无法受孕，与最终的妊娠结果无关。协变量包括年龄、种族/民族、体重指数(BMI)、收缩压、高血压、糖尿病(DM)、高脂血症、吸烟状况、基线冠心病(CHD)、月经不调、甲状腺疾病和早绝经。

主要结局是HF事件，包括确诊的HF住院和患者报告的HF或CHD住院。明确的急性失代偿性HF或可能的急性失代偿性HF也认定为HF事件。次要结局是HFrEF (LVEF<50%)和HFpEF (LVEF≥50%)。使用多因素原因特异性Cox模型来评估不孕症与HF和HF亚型的关联。

1. 患者的基线临床特征

最终有38,528名参与者纳入本分析，其中5,399名(14%)有不孕症史。与没有不孕症史的女性相比，有不孕症史的女性更可能有既往吸烟或目前吸烟的情况（既往吸烟：42% vs 38%；P<0.001；目前吸烟：11% vs 10%；P=0.04），有月经不调史(24% vs 15%；P<0.001)，有甲状腺疾病(24% vs 18%；P<0.001)和早绝经(35% vs 30%；P<0.001)。

2. 不孕症史预测未来发生HF的风险

与无不孕症史的女性相比，有不孕症史的女性未来发生HF的风险更高。在年龄调整和多因素调整后的Cox模型中，不孕症与未来HF总体发生风险独立相关。具体而言，与无不孕症史的女性相比，有不孕症史的女性发生HF的风险增加近20%(P=0.006)。在检查HF亚型时，发现不孕症与未来发生HFpEF的风险显著相关(P=0.002)，但与HFrEF的发生无关(P=0.78)。

3. 不孕症与10年ASCVD风险无关

在逐步回归模型中，BMI、白人种族和吸烟状况与不孕症独立相关(P<0.05)。具体而言，与不吸烟者相比，既往吸烟和目前吸烟都与不孕症发生几率增加近1.2倍相关（既往吸烟者：P<0.001；目前吸烟者：P=0.01）。白人种族与不孕症的几率增高1.1倍相关(P=0.009)。相反，收缩压、高血压治疗、糖尿病和高脂血症与不孕症无关（P值均>0.05）。我们进一步研究了不孕症与传统心血管疾病风险之间的关系，通过预测10年ASCVD风险，发现两者之间没有显著关联(P=0.77)。

4. 不孕症的危险因素并不能解释不孕症与HF之间的关联

为了更好地了解不孕症与HF之间的联系，本研究进一步探讨了不孕症相关的危险因素与HF事件的关联。首先验证了样本中已确定的不孕症相关危险因素与不孕症之间的关联。在逐步模型中添加与不孕症相关的危险因素表明，月经不调、早绝经和甲状腺疾病与不孕症之间存在显著相关性（月经不调：P<0.001；早绝经：P<0.001；甲状腺疾病：P<0.001）。

其次，本研究探索了不孕症危险因素与总体HF事件的关联。发现甲状腺疾病与未来总体HF事件的风险相关(P=0.03)，但与HFpEF或HFrEF无关。绝经早与未来总体HF事件(P=0.02)和HFrEF(P=0.04)的风险相关，但与HFpEF无关。此外，绝经早与总体HF事件发生率增加11%(P=0.02)以及HFrEF发生率增加17%(P=0.04)相关。月经不调与总体HF或HF亚型的未来风险无关。

最后，即使进一步调整了月经不调、绝经早和甲状腺疾病等因素后，不孕症与未来HF和HFpEF风险之间的关联仍然存在（总体HF:P=0.01；HFpEF:P=0.003）。

不孕症史与未来HF发生风险显著相关，这是由HFpEF风险增加所致。由10年ASCVD风险评分确定的传统CV风险与不孕症无关。尽管传统CVD危险因素及不孕症相关危险因素与HF事件独立相关，但它们并不能解释不孕症与HF和HFpEF事件之间的关联。本研究结果强调了对不孕症可能导致未来发生HFpEF和总体CVD风险增加的机制开展进一步研究的必要性。

参考文献