最新进展 | Ann Intern Med：射血分数减低的心力衰竭患者的衰弱状态对达格列净的疗效和安全性的影响

衰弱是由于人体生理系统的稳态储备能力丧失而导致内源性和外源性压力源易感性增加的综合征。衰弱与心力衰竭(HF)经常共存，HF可能加速衰弱的发生，而衰弱患者可能具有更高的HF风险。合并衰弱的HF患者的死亡、住院和功能下降的风险也比非衰弱的HF患者高很多。降低衰弱的发生风险，减缓其进展，甚至逆转衰弱，已成为HF整体管理的目标之一。因此，评估衰弱状态对HF治疗的影响是非常重要的。本研究在DAPA-HF试验的事后分析中，根据衰弱状态检查了达格列净(dapagliflozin)在射血分数减低的心力衰竭(HFrEF)患者中的有效性和安全性。

DAPA-HF是一项随机、双盲和安慰剂对照的临床试验。主要纳入标准为：HF确诊至少2个月、纽约心脏协会(NYHA)心功能II-IV级、左心室射血分数(LVEF)≤40%、最佳的药物和器械治疗，以及N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)浓度≥600 pg/mL（如果前12个月内因HF住院，则≥400 pg/mL；如果入组时心电图检查有心房颤动，无论HF住院史如何，则≥900 pg/mL）。符合标准的患者被随机分配接受达格列净或安慰剂治疗，每天10 mg，评估两组间的有效性和安全性。

本研究使用Rockwood累积衰弱指数法构建了一个衰弱指数(FI)，本FI中包含的项目来自病史、生命体征、实验室检查和EuroQoL-5 Domain(EQ-5D)问卷。患者被分为3个亚组：FI≤0.210（FI 1级；非衰弱），FI 0.211-0.310（FI 2级；较衰弱），FI≥0.311（FI 3级；最衰弱）。

本研究的主要结局是HF恶化（因HF恶化而住院或紧急就诊并进行静脉治疗）或心血管(CV)死亡的复合终点结局。次要结局是HF住院或CV死亡、总HF住院（首次和复发）或CV死亡、基线至8个月内堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)总症状评分(KCCQ-TSS)的变化和全因死亡。

1. 患者的基线特征

DAPA-HF试验共纳入4744名患者，其中4742名患者可计算出FI。与FI级别较低的患者相比，FI级别较高的患者年龄较大，白人较多（亚洲人较少），血压（收缩压和舒张压）、体重指数和NT-proBNP浓度都较高，但心率和eGFR较低。FI级别较高的患者更可能患缺血性HF，LVEF较高，但NYHA心功能分级、KCCQ评分和EuroQoL视觉模拟评分更差（NYHA心功能分级评分越高越差，而KCCQ评分和EuroQoL视觉评分越低越差）。总体而言，在每个FI级别中，达格列净组和安慰剂组之间的特征是平衡的。

2. 不同衰弱指数中，达格列净对临床结局的影响

主要复合结局

中位随访时间18.2个月。与安慰剂组相比，达格列净降低了所有衰弱患者的HF恶化或CV死亡的风险：从FI级别最低到最高的HR分别为0.72、0.77和0.71。在FI级别最低到最高的患者中，预防每100人年发生1次事件需要治疗的患者人数分别为31人、25人和15人。达格列净在连续FI范围内的作用也是一致的。

次要结局

尽管在最衰弱的患者中，事件发生率绝对降低幅度较大，但达格列净在不同FI级别的患者中，对HF住院或CV死亡、HF住院、CV死亡、全因死亡，以及复发性HF住院或CV死亡的影响是一致的。

在8个月时，因死亡或其他原因，4742名患者中有3953名有KCCQ数据。达格列净对KCCQ评分平均变化的影响似乎被FI级别所改变，与安慰剂组相比，达格列净组中FI级别较高的患者的KCCQ评分有更大的改善。从基线至第8个月时，与安慰剂相比，达格列净改善了KCCQ中每个生理和社交活动限制项目的得分。对于大多数项目来说，达格列净组中FI级别较高的患者获益更大。

在所有衰弱患者中，与安慰剂组相比，达格列净组中KCCQ评分增加≥5分的患者比例更高。同样，无论FI分级如何，与安慰剂组相比，达格列净组中KCCQ评分下降≥5分的患者比例较小。

3. 安全性分析

中止试验治疗或发生不良事件的患者比例随着衰弱程度的增加而增加。然而，不同FI级别中，达格列净与安慰剂的治疗差异是相似。

在DAPA-HF试验中，无论患者衰弱程度如何，与安慰剂相比，达格列净降低了HF恶化、CV死亡和全因死亡的风险，并且改善了症状、身体机能和生活质量。然而，在更衰弱的患者中，临床事件的绝对减少和健康状况的改善更大。考虑到目前临床医生普遍不愿向衰弱患者引入新的药物治疗，本研究的发现具有重要的意义。

参考文献