研究背景
指南建议对射血分数减低的心力衰竭(HFrEF)患者的五种药物（肾素-血管紧张素系统阻滞剂[RASi]、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂[MRA]、脑啡肽酶抑制剂[ARNi]和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂[SGLT2i]）治疗要根据试验的时间顺序去使用，并谨慎处理每种药物的滴定。目前尚不清楚这种历史方法是否最佳，是否有替代方法可以更佳改善患者的预后。本研究使用随机对照试验的治疗数据，模拟了以常规用药顺序的快速滴定疗法和不同用药顺序的疗法对患者的影响，也尝试同时启用两种药物。同时试图通过建模来量化这些方法可能导致的住院和死亡人数的潜在减少。
研究方法
本研究利用在HFrEF患者中进行的五项试验来评估五种药物的治疗效果，即SOLVD-Treatment试验、MERIT-HF试验、EMPHASIS-HF试验、PARADIGM-HF试验和DAPA-HF试验。使用SOLVD-Treatment试验和CHARM-Alternative试验中安慰剂组患者的联合队列，他们未接受β受体阻滞剂或MRA，以创建“未经治疗的”HFrEF人群（即患者未接受降低死亡率的五种药物中的任何一种）。本研究的主要终点是CV死亡或HF住院，以及全因死亡的复合终点。
研究结果
1. 快速滴定的常规用药顺序的影响
首先比较了常规用药顺序（Sequence 1：RASi/β受体阻滞剂/MRA/ARNI[由RASi换为]/SGLT2i）方法和快速滴定的常规用药顺序（Sequence 1a）方法。这种快速方法将滴定期从24周减少到16周。在开始治疗后的前12个月内，使用快速滴定方法的1000名患者中，发生HF住院或CV死亡的患者人数减少23人，死亡的人数减少7人。
2. 快速滴定和改变用药顺序的影响
接下来比较了每种药物快速滴定基础上，各种药物的不同使用顺序。减少HF住院或CV死亡的最佳顺序是Sequence 2（SGLT2i/MRA/ARNI/β-阻断剂）。与Sequence 1b相比，Sequence 2估计可以防止17名患者发生主要结局；Sequence 3也有类似的获益，但略小。因此，当Sequence 2与常规方法(Sequence 1)相比时，由于加快了滴定速度并改变了用药顺序，未发生主要结局事件的患者人数几乎翻了一倍，即每1000名接受治疗的患者中有47人未发生主要结局事件。
降低全因死亡率的最佳替代顺序是Sequence 3（SGLT2i/MRA/β受体阻滞剂/ARNI）。与Sequence 1b相比，12个月内，每1000名接受治疗的患者中，Sequence 3估计可防止5例患者死亡；与Sequence 3相比，Sequence 4和5的获益略小。将Sequence 3与常规方法(Sequence 1)进行比较，每1000名接受治疗的患者中，其所避免的早期死亡人数约为14名，这反映了更快的滴定和不同用药顺序的影响。
死亡率获益最低的用药顺序是那些以沙库巴曲缬沙坦开始的顺序。本研究中，假设所有不同顺序中每种药物在滴定期的一半就发挥了其全部效果。其他两种极端情况，即假设每种药物一开始就发挥全部效果，或者每种药物在完全滴定后才显示全部效果，虽然改变了未发生结局事件的估计患者数量，但没有改变用药顺序在避免结局事件发生方面的排序。
3. 同时启用两种药物的影响
同时启用两种药物可以保持每种药物更快的滴定时间（同时启用两种药物进一步缩短了所有药物的滴定时间，最长可达4周）。
与Sequence 1b相比，HF住院或CV死亡的复合事件减少最多的用药顺序是SGLT2i+MRA/ARNI/β-受体阻滞剂（SGLT2i+MRA/β-受体阻滞剂/ARNI的顺序几乎同样有效）。据估计，与Sequence 1b相比，这些顺序在12个月内每1000名患者中可预防21-22个事件的发生，与上述最佳用药顺序Sequence 2相比，可多预防4-5个事件的发生。
对于全因死亡，MRA+β-受体阻滞剂/SGLT2i/ARNI的顺序是最有效的（就复合结局而言，SGLT2i+MRA/β-受体阻滞剂/ARNI的顺序是第二有效的）。据估计，与Sequence 1b相比，这些顺序在12个月内每1000名患者中可预防7例死亡发生，与上述最佳用药顺序Sequence 3相比，可多预防2例死亡发生。
值得注意的是，β受体阻滞剂+ARNI/SGLT2i/MRA的顺序大大缩短了所有药物完全滴定的理论总时间（仅8周），但在进一步降低任何一种结局风险方面并不特别有效。
研究结论
综上，与HFrEF患者中使用的常规药物滴定方案和推荐的用药顺序相比，在开始治疗后的前12个月内，每1000例患者中，快速滴定和优化的用药顺序（SGLT2i/MRA/β受体阻滞剂/ARNI）可以预防至少14例患者全因死亡，预防HF住院或CV死亡事件发生的数量是常规治疗方案的的三倍以上。标准化滴定治疗未必使HFrEF患者获得最佳结局，故应在临床试验中进一步验证替代用药方法。
参考文献
Shen L, Jhund P S, Docherty K F, et al. Accelerated and personalized therapy for heart failure with reduced ejection fraction[J]. European Heart Journal, 2022.
供稿：李心晴
责编：庄晓峰
审校：张宇辉
