最新进展 | JACC：美托洛尔对梗阻性肥厚型心肌病患者运动血流动力学的影响

梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)患者常常伴有劳力性呼吸困难、疲乏等症状，运动能力受限。oHCM患者出现心衰症状的根本原因在于左室流出道(LVOT)的动态梗阻，运动所致的心动过速及左室(LV)容积减小会增加梗阻程度。运动能力受限由多种病理生理机制导致，其中部分与LVOT梗阻有关：二尖瓣返流、LV收缩压增高以及心肌收缩和舒张功能障碍。然而，目前关于上述因素在运动状态下的意义知之甚少。症状性oHCM患者的主要治疗药物是β-受体阻滞剂(BB)。BB的负性肌力和变时作用通过延长舒张充盈期和被动心室充盈改善了LV舒张功能，然而关于BB如何影响oHCM患者峰值运动时血流动力学的数据有限。因此，本研究的目的是在随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验中，探究症状性oHCM患者运动时的血流动力学状态，以及通过右心导管检查(RHC)评估美托洛尔对运动时血流动力学的影响。

本试验的主要纳入标准为oHCM患者、年龄≥18岁、室间隔厚度≥15 mm、静息时LVOT峰值压差≥30 mmHg和/或Valsalva动作或运动后≥50 mmHg、纽约心脏协会(NYHA)心功能分级≥II级。主要排除标准为心房颤动、心动过缓（心率<50次/分）、低血压（收缩压<100 mmHg）、双束支传导阻滞、BB治疗禁忌、既往曾行室间隔酒精消融术或心肌切除手术。

所有患者均在基线时完成临床检查、血液检测和超声心动图检查，然后被随机分配接受美托洛尔（滴定至靶剂量150 mg qd）或相应剂量的安慰剂，为期2周。第一治疗期结束后进入为期1周的洗脱期，然后转入为期2周的第二治疗期。在每个治疗期结束时，所有患者均接受临床和超声心动图检查，并在静息时和心肺运动测试中进行RHC。主要结局是美托洛尔对峰值运动与静息状态间PCWP差异(ΔPCWP)的影响，次要结局是静息时的PCWP。探索性指标是每搏输出量(SV)、舒张末期容积(EDV)和二尖瓣返流程度。

1. 患者的基线特征

最终有28名患者完成了两次RHC，患者药物依从性均>80%，静息时无创血压均在正常参考范围内（表1）。超声心动图显示左室射血分数(LVEF)正常、LVOT梗阻和左室舒张功能障碍。22例患者(79%)存在二尖瓣返流，其中轻度11例(50%)、中度7例(32%)、重度4例(18%)。所有患者均有HF症状，主要表现为NYHA心功能II级（表1）。其他基线特征见表1。

表1 患者(n=28)的基线特征

2. 美托洛尔对静息和峰值运动时血流动力学的影响。

两组患者静息中心压（如RAP，mPAP，PCWP等）和CO均在正常参考范围内（表2）。峰值运动期间，两组患者中心压都异常升高（表3）。在静息(P=0.06)或峰值运动时(P=0.38)都未观察到美托洛尔对PCWP的影响。安慰剂和美托洛尔对ΔPCWP的影响没有差异(P=0.12)（图1），在美托洛尔治疗期间，峰值运动时通过左心室跨壁压估测的前负荷无统计学差异(P=0.09)。肺血管对运动的反应性不受治疗方案的影响，但在美托洛尔治疗期间全身血管阻力略高（表3）。美托洛尔治疗期间，静息(P<0.0001)和峰值运动(P<0.0001)时心率均降低约25%，静息时(P=0.049)和峰值运动时(P=0.008)SV均较高。但由于心率较低，美托洛尔治疗降低了静息时(P=0.001)和峰值运动期间(P<0.0001)的CO（图2）。两组在运动达峰能力方面没有差异（表3）。

表2 两个治疗组在静息时的血液动力学参数

表3 两个治疗组在峰值运动时的血液动力学参数

图1 比较美托洛尔和安慰剂组PCWP随运动的变化

图2 比较美托洛尔和安慰剂治疗时SV随运动的变化

3. 超声心动图与血流动力学的关系。

在美托洛尔治疗组，静息和峰值运动时LVOT压差较低（表2和表3）。静息时LVOT压差与峰值运动时PCWP之间无相关性(r=0.08；P=0.53)。美托洛尔治疗组峰值运动时出现严重二尖瓣返流的患者较少(P=0.004)（图3）。二尖瓣返流的严重程度与峰值运动时PCWP之间无相关性(P=0.37)。美托洛尔治疗组静息EDV增加(P=0.02)，收缩末期容积未受影响(P=0.91)。EDV与心率之间没有相关性(r=-0.07；P=0.63)。美托洛尔治疗组静息时SV增加(P=0.01)。

图3 比较美托洛尔和安慰剂治疗时二尖瓣反流程度

4. 剂量和安全性。

美托洛尔的耐受性良好，无患者停药。在28名患者中，24名(86%)达到150 mg qd靶剂量。美托洛尔治疗相关的轻微副作用使3名患者(11%)的剂量减少到100 mg qd，1名患者(3%)减少到50 mg qd。无严重不良事件。

oHCM患者的运动能力受限与PCWP异常升高有关。与安慰剂相比，美托洛尔的短期治疗并未改变静息时或运动期间的PCWP。美托洛尔治疗与心率降低、LVOT压差降低、二尖瓣返流减少以及EDV增加相关，最终可增加静息和峰值运动时的SV。

参考文献